NanoBEIR 🍺 with BM25 Rankings - Serbian
Collection
NanoBEIR by Zeta Alpha, extended with BM25 scores. These datasets are used in the Sentence Transformers Cross Encoder NanoBEIR Evaluator.
•
13 items
•
Updated
_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 101
9.98k
|
|---|---|
5836
|
Mijelodisplastični sindromi (MDS) su zavisne od starosti maligne bolesti matičnih ćelija koje dele biološke karakteristike aktiviranog adaptivnog imunog odgovora i neefikasne hematopoeze. Ovde izveštavamo da su mijeloidne ćelije potpornog tipa (MDSC), koje se klasično povezuju sa imunsupresijom, upalom i kancerom, bile značajno proširene u koštanoj srži pacijenata sa MDS i odigrale su patogenetsku ulogu u razvoju neefikasne hematopoeze. Ove klonalno različite MDSC prekomerno proizvode hematopoezne supresivne citokine i funkcionišu kao moćni apoptotički efektori koji ciljaju autologne hematopoezne prekursore. Koristeći višestruke transfektirane ćelijske modele, otkrili smo da proširenje MDSC pokreće interakcija proinflamatornog molekula S100A9 sa CD33. Ova dva proteina formirala su funkcionalni par ligand/receptor koji je regrutovao komponente za CD33-ov imunoreceptorski tirozinski inhibicioni motiv (ITIM), indukujući lučenje supresivnih citokina IL-10 i TGF-β od strane nezrelih mijeloidnih ćelija. Transgeniční miševi za S100A9 pokazali su nakupijanje MDSC u koštanoj srži praćeno razvojem progresivnih citopenija više loza i citološkom displazijom. Što je važno, rano forsirano sazrevanje MDSC bilo putem tretmana sa all-trans-retinoičnom kiselinom ili prekidom signalizacije preko CD33 aktivnim imunoreceptorskim tirozinskim aktivacionim motivom (ITAM) adapterskog proteina (DAP12) spasilo je hematološki fenotip. Ovi nalazi ukazuju da primarno proširenje MDSC u koštanoj srži pokrenuto putem S100A9/CD33 remeti hematopoezu i doprinosi razvoju MDS.
|
7912
|
ID elementi su kratki raspršeni elementi (SINE) prisutni u velikom broju kopija u mnogim genomima glodara. BC1 RNK, transkript srodan ID elementima, potiče od gena za BC1 RNK koji postoji u jednoj kopiji. Dokazano je da je gen za BC1 RNK glavni gen za umnožavanje ID elemenata u genomima glodara. ID elementi su raspršeni kroz proces nazvan retropozicija. Proces retropozicije uključuje niz potencijalnih regulatornih koraka. Ovi regulatorni koraci mogu obuhvatati transkripciju u odgovarajućem tkivu, stabilnost transkripta, pripremu RNK transkripta za reverznu transkripciju i integraciju. Ova studija se fokusira na pripremu RNK transkripta za reverznu transkripciju. Pokazano je da transkripti gena BC1 RNK mogu da pokrenu sopstvenu reverznu transkripciju na efikasan intramolekularan i mesto-specifičan način. Ova sposobnost samopodsticanja posledica je sekundarne strukture 3'-jedinstvenog regiona. Zapažanje da gen koji se aktivno umnožava tokom evolucije glodara stvara RNK sposobnu za efikasnu samopodsticanu reverznu transkripciju snažno sugeriše da je samopodsticanje barem jedna od karakteristika koja uspostavlja gen BC1 RNK kao glavni gen za umnožavanje ID elemenata.
|
18670
|
Metilacija DNK igra važnu ulogu u biološkim procesima u ljudskom zdravlju i bolestima. Nedavni tehnološki napredak omogućava nesputanu analizu metiloma čitavog genoma na ljudskim ćelijama. Koristeći sekvenciranje čitavog genoma nakon tretmana bisulfitom sa pokrivenošću od 24,7 puta (12,3 puta po lanacu), predstavljamo sveobuhvatan (92,62%) metilom i analizu jedinstvenih sekvenci u humanim mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) od istog azijskog pojedinca čiji je genom dešifrovan u projektu YH. PBMC predstavljaju važan izvor za kliničke analize krvi širom sveta. Otkrili smo da je 68,4% CpG mesta i <0,2% ne-CpG mesta bilo metilirano, što pokazuje da je metilacija ne-CpG citozina zanemarljiva u humanim PBMC. Analiza PBMC metiloma otkrila je bogat epigenomski pejzaž za 20 različitih genomskih obeležja, uključujući regulatorne sekvence, sekvence koje kodiraju proteine, nekodirajuće sekvence, RNA-kodirajuće sekvence i ponavljajuće sekvence. Integracija naših podataka o metilomu sa YH sekvencom genoma omogućila je prvu sveobuhvatnu procenu alel-specifične metilacije (ASM) između dva haploidna metiloma bilo kog pojedinca i identifikaciju 599 haploidno diferencijalno metiliranih regiona (hDMR) koji pokrivaju 287 gena. Od toga, 76 gena je imalo hDMR unutar 2 kb od svojih transkripcionih startnih mesta, od kojih je >80% pokazivalo alel-specifičnu ekspresiju (ASE). Ovi podaci pokazuju da je ASM učestala pojava i da je visoko korelisana sa ASE u humanim PBMC. Zajedno sa nedavno objavljenim sličnim studijama, naša studija pruža sveobuhvatan resurs za buduća epigenomska istraživanja i potvrđuje novu tehnologiju sekvenciranja kao paradigmu za velike epigenomske studije.
|
33370
|
Glioblastomi su smrtonosni kanceri koji pokazuju funkcionalnu ćelijsku hijerarhiju koju održavaju samooživljavajuće matične ćelije glioblastoma (GSCs). GSCs su regulisane molekularnim putevima različitim od glavnine tumora koji mogu biti korisne terapijske mete. Utvrdili smo da je A20 (TNFAIP3), regulator ćelijskog preživljavanja i NF-kB puta, prekomerno eksprimiran u GSCs u poređenju sa nestaničnim ćelijama glioblastoma na nivou i mRNA i proteina. Da bismo utvrdili funkcionalni značaj A20 u GSCs, ciljali smo na ekspresiju A20 putem lentivirusne isporuke kratke ukosnice RNA (shRNA). Inhibiranje ekspresije A20 smanjilo je rast i preživljavanje GSCs kroz mehanizme povezane sa smanjenim napredovanjem ćelijskog ciklusa i smanjenom fosforilacijom p65/RelA. Povišeni nivoi A20 u GSCs doprineli su otpornosti na apoptozu: GSCs su bile manje podložne smrti ćelija izazvanoj TNF-alfa od odgovarajućih nestaničnih glioma ćelija, ali je A20 knockdown senzitivirao GSCs na TNF-alfa-posredovanu apoptozu. Smanjeno preživljavanje GSCs nakon A20 knockdown-a doprinelo je smanjenoj sposobnosti ovih ćelija da se samooživljavaju u primarnim i sekundarnim testovima formiranja neurosfere. Tumoriogeni potencijal GSCs smanjen je ciljanjem na A20, što je rezultiralo povećanim preživljavanjem miševa sa humanim glioma ksenotransplantatima. In silico analiza genomske baze podataka pacijenata sa gliomom ukazuje da je prekomerna ekspresija i amplifikacija A20 u obrnutoj korelaciji sa preživljavanjem. Zajedno, ovi podaci ukazuju da A20 doprinosi održavanju glioma kroz efekte na subpopulaciju matičnih ćelija glioma. Iako inaktivirajuće mutacije u A20 kod limfoma sugerišu da A20 može delovati kao tumor supresor, slične tačkaste mutacije nisu identifikovane genomskim sekvenciranjem glioma: zapravo, naši podaci sugerišu da A20 može funkcionisati kao tumor pojačivač u gliomu kroz promociju preživljavanja GSCs. Stoga, A20 antikancer terapije treba posmatrati sa oprezom jer će efekti verovatno varirati u zavisnosti od tipa tumora.
|
36474
|
Ostvarivanje punog potencijala humanih embrionalnih matičnih ćelija (hESC) i indukovanih pluripotentnih matičnih ćelija (hiPSC) zahteva efikasne metode za genetsku modifikaciju. Međutim, tehnike za stvaranje reporterskih linija specifičnih za tip ćelije, kao i pouzdani alati za remećenje, popravku ili prekomernu ekspresiju gena putem genske targetiranja, su u najboljem slučaju neefikasne i stoga se rutinski ne koriste. Ovde izveštavamo o visoko efikasnom targetiranju tri gena u humanim pluripotentnim ćelijama korišćenjem uređivanja genoma posredovanog cink-prst nukleazom (ZFN). Prvo, korišćenjem ZFN specifičnih za OCT4 (POU5F1) lokus, stvorili smo OCT4-eGFP reporterske ćelije za praćenje pluripotentnog stanja hESC. Drugo, ubacili smo transgen u AAVS1 lokus kako bismo stvorili robustan sistem za induktivnu prekomernu ekspresiju lekova u hESC. Konačno, targetirali smo PITX3 gen, pokazujući da se ZFN mogu koristiti za stvaranje reporterskih ćelija targetiranjem neeksprimiranih gena u hESC i hiPSC.
|
70490
|
Verovatnoćski odnosi su jedna od najboljih mera dijagnostičke tačnosti, iako se retko koriste, jer njihovo tumačenje zahteva kalkulator za pretvaranje između "verovatnoće" i "šansi" bolesti. Ovaj članak opisuje jednostavniji metod tumačenja verovatnoćskih odnosa, koji izbegava upotrebu kalkulatora, nomograma i konverzije u "šanse" bolesti. Nekoliko primera ilustruje kako kliničar može koristiti ovaj metod za preciznije donošenje dijagnostičkih odluka uz krevet bolesnika.
|
87758
|
POZADINA Debljina intime-medije zajedničke karotidne arterije (CIMT) i indeks gležanj-nadlaktica (ABPI) koriste se kao surogatni markeri ateroskleroze i pokazalo se da koreliraju sa ukočenošću arterija, međutim njihova korelacija sa globalnim aterosklerotskim opterećenjem ranije nije procenjivana. Upoređujemo CIMT i ABPI sa opterećenjem ateromom kako je izmereno magnetnom angiografijom celog tela (WB-MRA). METODE Regrutovano je 50 pacijenata sa simptomatskom perifernom arterijskom bolešću. CIMT je meren ultrazvukom dok su ABPI u mirovanju i nakon vežbe izvedeni. WB-MRA je urađena na 1,5T MRI skeneru korišćenjem 4 akvizicije zapremine sa podeljenom dozom intravenskog gadolinijum gadoterat meglumina (Dotarem, Guerbet, FR). Podaci WB-MRA su podeljeni u 31 anatomski arterijski segment sa svakim ocenjenim prema stepenu suženja lumena: 0 = normalno, 1 = <50%, 2 = 50-70%, 3 = 70-99%, 4 = okluzija krvnog suda. Ocene segmenta su sabrane i od toga je izračunat standardizovani skor ateroma. REZULTATI Aterosklerotsko opterećenje je bilo visoko sa standardizovanim skorom ateroma od 39,5±11. Zajednički CIMT je pokazao pozitivnu korelaciju sa skorom ateroma celog tela (β 0,32, p = 0,045), međutim to je bilo zbog njegove jake korelacije sa segmentima vrata i grudnog koša (β 0,42 p = 0,01) bez korelacije sa ostatkom tela. ABPI je korelirao sa skorom ateroma celog tela (β -0,39, p = 0,012), što je bilo zbog jake korelacije sa ilio-femoralnim sudovima bez korelacije sa grudnim ili vratnim sudovima. U višestrukoj linearnoj regresiji, nije bilo korelacije između CIMT i globalnog opterećenja ateromom (β 0,13 p = 0,45), dok je korelacija između ABPI i opterećenja ateromom opstala (β -0,45 p = 0,005). ZAKLJUČAK ABPI, ali ne i CIMT, korelira sa globalnim opterećenjem ateromom kako je izmereno magnetnom angiografijom celog tela sa kontrastom u populaciji sa simptomatskom perifernom arterijskom bolešću. Međutim, to je prvenstveno zbog jake korelacije sa ilio-femoralnim opterećenjem ateromom.
|
92308
|
Širom sveta, oko 1% trudnica je trajno zaraženo virusom hepatitisa C (HCV). Prenos HCV-a sa majke na dete javlja se u 3-5% trudnoća i čini većinu novih infekcija u detinjstvu. HCV-specifični CD8(+) citotoksični T limfociti (CTL) su ključni za eliminaciju akutnih HCV infekcija, ali u 60-80% infekcija koje postanu hronične, ove ćelije postaju funkcionalno iscrpljene ili dolazi do selekcije mutantnih virusa koji izbegavaju prepoznavanje od strane T ćelija. Povećana replikacija HCV-a tokom trudnoće ukazuje da mehanizmi imunološke tolerancije između majke i fetusa mogu dodatno narušiti HCV-specifične CTL, ograničavajući njihov selektivni pritisak na perzistentne viruse. Da bismo procenili ovu mogućnost, okarakterisali smo cirkulišuće virusne kvazivrste tokom i nakon uzastopnih trudnoća kod dve žene. Ovo je otkrilo gubitak nekih mutacija bekstva u HLA klasa I epitopima tokom trudnoće, što je bilo povezano sa pojavom virusa sa većom sposobnošću replikacije. Selektivni pritisak CTL je ponovo uspostavljen nakon porođaja, kada su mutacije bekstva u ovim epitopima ponovo postale dominantne u kvazivrstama, a virusno opterećenje je naglo opalo. Značajno je da su virusi preneti perinatalno bili oni sa poboljšanom sposobnošću replikacije usled povratka izbeglih mutacija. Naši nalazi ukazuju da imunoregulatorne promene tokom trudnoće smanjuju selektivni pritisak CTL na HCV epitope klase I, čime se olakšava vertikalni prenos virusa sa optimizovanom replikativnom sposobnošću.
|
97884
|
Pojam spondiloartropatija (SpA) opisuje i definiše grupu srodnih inflamatornih bolesti zglobova koje dele karakteristične kliničke odlike i jedinstvenu povezanost sa molekulom glavnog histokompatibilnog kompleksa klase I HLA-B27. Mogu se razlikovati pet podgrupa: ankilozantni spondilitis, reaktivni artritis, psorijatični artritis, artritis povezan sa inflamatornom bolešću creva i nediferencirana SpA. Sakroilijačni zglobovi su centralno zahvaćeni u SpA, najjasnije i patognomonično u ankilozantnom spondilitisu, kod koga je većina pacijenata zahvaćena rano u toku bolesti. Dinamička magnetna rezonanca je pokazala da prevazilazi neke od dijagnostičkih poteškoća ranog sakroiliitisa, vizualizujući i akutne i hronične promene u sakroilijačnim zglobovima. Upala u sakroilijačnim zglobovima kod pacijenata sa SpA nedavno je detaljnije ispitana; korišćenjem imuno-histologije i in situ hibridizacije, u infiltratima su nađeni T ćelije, makrofagi i različiti citokini. Uzorke biopsije dobijeni su pod vođenjem kompjuterizovane tomografije, a u istoj studiji je uspešno sprovedeno intraartikularno lečenje kortikosteroidima. Dalja istraživanja takvih uzoraka biopsije pokazala su odsustvo DNK bakterija povezanih sa reaktivnim artritisom. Patogeneza SpA i razlog tropizma prema sakroilijačnim zglobovima još uvek su nejasni. Priroda odnosa genetske pozadine SpA sa inicijalno pokrećućim bakterijskim infekcijama tek treba da bude utvrđena. Kod hronične bolesti, autoimuni mehanizmi mogu biti značajniji.
|
104130
|
Kostano tkivo stalno prolazi kroz promene uz podršku matičnih ćelija. Nedavne studije su pokazale da perivaskularne mezenhimske matične ćelije (MSC) doprinose obnavljanju dugih kostiju. Kraniofacijalne kosti su ravne kosti koje potiču iz drugog embrionalnog porekla nego dugi kosti. Identitet i regulišuća niša za MSC kraniofacijalnih kostiju ostaju nepoznati. Ovde smo identifikovali Gli1+ ćelije unutar mezenhima šavova kao glavnu populaciju MSC za kraniofacijalne kosti. One nisu povezane sa vaskulaturom, stvaraju sve kraniofacijalne kosti kod odraslih i aktiviraju se tokom popravke povrede. Gli1+ ćelije su tipične MSC in vitro. Ablacija Gli1+ ćelija dovodi do kraniosinostoze i zaustavljanja rasta lobanje, što ukazuje da su ove ćelije neophodna populacija matičnih ćelija. Twist1(+/-) miševi sa kraniosinostozom pokazuju smanjen broj Gli1+ MSC u šavovima, sugerišući da kraniosinostoza može biti posledica smanjenog broja matičnih ćelija šavova. Naša studija ukazuje da kraniofacijalni šavovi obezbeđuju jedinstvenu nišu za MSC za homeostazu i popravku kraniofacijalnih kostiju.
|
116792
|
Razumevanje molekularnih mehanizama koji posreduju u epileptogenezi je ključno za razvoj efikasnijih terapija za epilepsiju. Nedavno smo otkrili da je signalni put mTOR (meta rapamicina kod sisara) uključen u epileptogenezu, te da inhibitori mTOR-a sprečavaju epilepsiju u modelu tuberozne skleroze kod miševa. U ovom radu istražili smo potencijalnu ulogu mTOR-a u modelu temporalne epilepsije kod pacova, pokrenutom statusom epileptikusom. Akutni napadi izazvani kainatom doveli su do dvofazne aktivacije mTOR puta, što je vidljivo po povećanju ekspresije fosfo-S6 (P-S6). Početni porast ekspresije P-S6 započeo je oko 1 sat nakon početka napada, dostigao vrhunac nakon 3-6 sati i vratio se na početni nivo nakon 24 časa u hipokampusu i neokorteksu, što ukazuje na raširenu stimulaciju mTOR signalizacije usled akutne napadne aktivnosti. Nakon prestanka statusa epileptikusa, drugi porast P-S6 zabeležen je samo u hipokampusu, koji je započeo nakon 3 dana, dostigao vrhunac nakon 5-10 dana i trajao nekoliko nedelja nakon injekcije kainata, što korelira sa razvojem hronične epileptogeneze unutar hipokampusa. mTOR inhibitor rapamicin, primenjen pre kainata, blokirao je i akutnu i hroničnu fazu mTOR aktivacije izazvane napadima i smanjio je neuronsku smrt, neurogenezu, izdanak moždanih vlakana i razvoj spontane epilepsije izazvane kainatom. Kasna primena rapamicina, nakon prestanka statusa epileptikusa, blokirala je hroničnu fazu mTOR aktivacije i smanjila izdanak moždanih vlakana i epilepsiju, ali ne i neurogenezu ili neuronsku smrt. Ovi nalazi ukazuju da mTOR signalizacija posreduje u mehanizmina epileptogeneze u modelu sa kainatom kod pacova i da inhibitori mTOR-a imaju potencijalne antiepileptogene efekte u ovom modelu.
|
120626
|
Gojaznost je povezana sa povećanim rizikom od razvoja insulinske rezistencije i dijabetesa tipa 2. Kod gojaznih osoba, masno tkivo oslobađa povećane količine neesterifikovanih masnih kiselina, glicerola, hormona, proupalnih citokina i drugih faktora koji su uključeni u razvoj insulinske rezistencije. Kada je insulinska rezistencija praćena disfunkcijom β-ćelija pankreasnih ostrvaca — ćelija koje oslobađaju insulin — dolazi do nemogućnosti kontrole nivoa šećera u krvi. Abnormalnosti u funkciji β-ćelija su stoga ključne u određivanju rizika i razvoja dijabetesa tipa 2. Ovo saznanje podstiče istraživanje molekularne i genetske osnove bolesti i nove pristupe njenom lečenju i prevenciji.
|
123859
|
Podociti su ključni za održavanje zdravog glomerularnog filtera; međutim, zbog tehničkih ograničenja bilo ih je teško proučavati u intaktnom bubregu. Ovdje izveštavamo o razvoju serijske multiphoton mikroskopije (MPM) istih glomerula tokom nekoliko dana kako bismo vizuelizovali pokretljivost podocita i parijetalnih epitelnih ćelija (PEC) in vivo. Kod podocin-GFP miševa, podociti su formirali sporadične multiceularne klastere nakon jednostrane ureteralne ligacije i migrirali u parijetalnu Bowmanovu kapsulu. Praćenje pojedinačnih ćelija kod podocin-confetti miševa sa ćelijski-specifičnom ekspresijom CFP, GFP, YFP ili RFP otkrilo je istovremenu migraciju višestrukih podocita. Kod fosfoenolpiruvat karboksikinaze (PEPCK)-GFP miševa, serijska MPM je otkrila migraciju PEC u podocite i nanotubularne veze. Naši podaci podržavaju visoko dinamičnu, a ne statičnu prirodu glomerularnog okruženja i ćelijskog sastava. Buduća primena ovog novog pristupa trebalo bi da unapredi naše razumevanje mehanizama glomerularne povrede i regeneracije.
|
140874
|
Smatra se da H19 region kontrole imprintinga (ICR) usmerava utišavanje majčinski nasleđenog Igf2 alela putem CTCF-zavisnog hromatinskog izolatora. Pokazano je da ICR fizički interaguje sa silenser regionom u Igf2, diferencijalno metiliranom regionu (DMR)1, ali uloga CTCF-a u ovoj hromatinskoj petlji i da li on ograničava fizički pristup distalnih enhancera Igf2-u nije poznato. Izveli smo sistematske analize hromozomske konformacione zahvate u regionu Igf2/H19 preko >160 kb, identifikujući sekvence koje fizički interaguju sa distalnim enhancerima i ICR-om. Otkrili smo da na očevskom hromozomu enhanceri interaguju sa Igf2 promotorima, ali da je na majčinskom alelu to sprečeno vezivanjem CTCF-a unutar H19 ICR-a. Vezivanje CTCF-a u majčinskom ICR-u reguliše njegovu interakciju sa regionom pripoja za matriks (MAR)3 i DMR1 u Igf2, formirajući tako čvrstu petlju oko majčinskog Igf2 lokusa, što može doprineti njegovom utišavanju. Mutacija mesta vezivanja CTCF-a u H19 ICR-u dovodi do gubitka vezivanja CTCF-a i de novo metilacije ciljnog mesta CTCF-a unutar Igf2 DMR1, pokazujući da CTCF može koordinisati regionalne epigenetske oznake. Ova sistematska analiza hromozomske konformacione zahvate imprinting klastera otkriva da CTCF ima ključnu ulogu u epigenetskoj regulaciji strukture hromatina višeg reda i utišavanju gena na značajnim udaljenostima u genomu.
|
164985
|
Mikrookruženje tumora (TME) ima značajnu ulogu u rastu tumorskih ćelija. Kao glavna inflamatorna komponenta TME-a, M2d makrofagi se pod uticajem TME-a reprogramiraju tako da preuzimaju imunosupresivnu ulogu koja podstiče metastaziranje i napredovanje tumora. Fra-1 formira heterodimere aktivatorskog proteina-1 sa Jun proteinima i pokreće transkripciju gena. Smatra se da Fra-1 drastično indukuje tumorigenezu i progresiju. Međutim, funkcionalna uloga Fra-1 u stvaranju M2d makrofaga do danas je slabo razjašnjena. Ovde pokazujemo da ćelije karcinoma dojke 4T1, kada se kultiviraju zajedno sa makrofagima RAW264.7, usmeravaju diferencijaciju RAW264.7 ćelija makrofaga u M2d makrofage. Ćelije 4T1 stimulišu de novo prekomernu ekspresiju Fra-1 u RAW264.7 ćelijama, nakon čega se Fra-1 vezuje za promotor interleukina 6 (IL-6) kako bi povećao proizvodnju citokina IL-6 u RAW264.7 ćelijama. IL-6 deluje autokrinim putem usmeravajući diferencijaciju RAW264.7 ćelija makrofaga u M2d makrofage. Ovi nalazi otvaraju nove perspektive o tome kako prevazići imunu toleranciju izazvanu M2d makrofagima kako bi se poboljšala efikasnost imunoterapijskih pristupa.
|
169264
|
Veliki broj nanočestica, kao što su titanijum oksid (TiO2), cink oksid, aluminijum oksid, zlato oksid, srebro oksid, gvožđe oksid i silicijum dioksid, nalazi se u mnogim hemijskim, kozmetičkim, farmaceutskim i elektronskim proizvodima. Nedavno je pokazano da nanočestice SiO2 imaju inertan toksikološki profil i da nisu povezane sa ireverzibilnim toksikološkim promenama na animalnim modelima. Stoga je izloženost nanočesticama SiO2 u porastu. Nanočestice SiO2 se rutinski koriste u brojnim materijalima, od ojačavajućeg punila za beton i druge građevinske kompozite, do netoksičnih platformi za biomedicinsku primenu, kao što su isporuka lekova i teragnostika. S druge strane, nedavni in vitro eksperimenti ukazali su da su nanočestice SiO2 citotoksične. Stoga smo istražili ove nanočestice kako bismo identifikovali potencijalno toksične puteve analizom adsorbovanog proteinskog omotača na površini nanočestica SiO2 u krvi i mozgu pacova. Za istraživanje su odabrane četiri vrste nanočestica SiO2, a proteinski omotač svake vrste analiziran je korišćenjem tehnologije tečne hromatografije sa tandemskom masenom spektrometrijom. Ukupno je 115 i 48 proteina plazme pacova identifikovano kao vezano za negativno naelektrisane nanočestice SiO2 veličine 20 nm odnosno 100 nm, a 50 i 36 proteina je pronađeno za nanočestice SiO2 obložene argininom veličine 20 nm odnosno 100 nm. Veći broj proteina se adsorbovao na nanočestice SiO2 veličine 20 nm nego na nanočestice veličine 100 nm, bez obzira na naelektrisanje. Kada su proteini upoređeni između dva naelektrisanja, veći broj proteina je pronađen za pozitivno naelektrisane nanočestice SiO2 obložene argininom nego za negativno naelektrisane nanočestice. Proteini identifikovani kao vezani u omotaču sa nanočesticama SiO2 dalje su analizirani pomoću ClueGO, dodatka za Cytoscape koji se koristi za proteinsku ontologiju i za identifikaciju bioloških interakcionih puteva. Proteini vezani na površini nanočestica mogu uticati na funkcionalna i konformaciona svojstva i distribuciju u komplikovanim biološkim procesima.
|
188911
|
Dendritične ćelije bogate antigenima glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC) klase II poznato je da nastaju iz koštane srži. Međutim, srž ne sadrži zrele dendritične ćelije, a značajan broj proliferišućih manje zrelih ćelija tek treba da bude identifikovan. Metodologija za indukciju rasta dendritičnih ćelija koja je nedavno opisana za krv miša sada je modifikovana za prekursore bez MHC klase II u srži. Ključni korak je uklanjanje većine neadherentnih, novoformiranih granulocita blagim ispiranjem tokom prvih 2-4 dana kulture. Ovo za sobom ostavlja proliferišuće klastere koji su labavo vezani za čvršće adherentnu "stromu". Između 4. i 6. dana klasteri se mogu odvojiti, izolovati sedimentacijom na 1 g, a nakon ponovne kulture oslobađaju se veliki brojevi dendritičnih ćelija. Potonje se lako identifikuju na osnovu njihovog prepoznatljivog oblika ćelije, ultrastrukture i repertoara antigena, kako je utvrđeno pomoću seta monoklonskih antitela. Dendritične ćelije ispoljavaju visoke nivoe MHC proizvoda klase II i deluju kao moćne pomoćne ćelije za pokretanje mešane leukocitne reakcije. Niti klasteri niti zrele dendritične ćelije se ne stvaraju ako se primeni faktor stimulacije kolonije makrofaga umesto faktora stimulacije kolonije granulocita/makrofaga (GM-CSF). Stoga, GM-CSF generiše sve tri loze mijeloidnih ćelija (granulocite, makrofage i dendritične ćelije). Budući da se > 5 x 10⁶ dendritičnih ćelija razvije u 1 nedelji od prekursora unutar velikih kostiju stražnjih udova jednog životinje, prekursori iz srži mogu delovati kao glavni izvor dendritičnih ćelija. Ova karakteristika bi trebalo da se pokaže korisnom za buduće molekularne i kliničke studije ovog inače teško uočljivog tipa ćelija.
|
195352
|
Prekomerna ishrana je glavni predhodnik dijabetesa tipa 2. Ona pojačava lučenje insulina, ali slabi metaboličko delovanje insulina u jetri, skeletnim mišićima i masnom tkivu. Međutim, oprečni dokazi ukazuju na nedostatak znanja o vremenskom sledu ovih događaja tokom razvoja gojaznosti i dijabetesa, što ukazuje na ključni nedostatak u našem razumevanju metaboličkih bolesti. Ova perspektiva razmatra alternativne stavove i nedavne rezultate o vremenskoj i mehanističkoj povezanosti između hiperinsulinemije, gojaznosti i insulinske rezistencije. Iako je velika pažnja usmerena na rane korake u kaskadi insulin ske signalizacije, čini se da se insulinska rezistencija kod gojaznosti uglavnom javlja nizvodno od ovih koraka. Nova otkrića takođe povezuju insulinsku rezistenciju sa opsežnim metaboličkim interakcijama između jetre, masnog tkiva, pankreasa i skeletnih mišića. Ova i druga dostignuća u poslednjih 5 godina nude uzbudljive mogućnosti i teške izazove za razvoj novih terapijskih strategija za lečenje dijabetesa tipa 2.
|
202259
|
POZADINA Pacijenti na dijalizi imaju značajno povećan rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta. Iako je nekoliko studija pokazalo kardiovaskularne prednosti snižavanja krvnog pritiska u opštoj populaciji, postoji neizvesnost u pogledu efikasnosti i podnošljivosti smanjenja krvnog pritiska kod pacijenata na dijalizi. Sproveli smo sistematski pregled i meta-analizu kako bismo procenili efekat snižavanja krvnog pritiska kod pacijenata na dijalizi. METODE Sistematski smo pretražili Medline, Embase i Cochrane Library baze podataka za studije prijavljene između 1950. i novembra 2008. godine, bez jezičkih ograničenja. Prikupili smo standardizovani skup podataka iz randomiziranih kontrolisanih ispitivanja snižavanja krvnog pritiska kod pacijenata na dijalizi koji su izveštavali o kardiovaskularnim ishodima. Meta-analiza je urađena pomoću modela nasumičnih efekata. NALAZI Identifikovali smo osam relevantnih studija, koje su pružile podatke za 1679 pacijenata i 495 kardiovaskularnih događaja. Ponderisani srednji sistolni krvni pritisak bio je 4,5 mm Hg niži, a dijastolni krvni pritisak 2,3 mm Hg niži kod aktivno lečenih pacijenata u poređenju sa kontrolnom grupom. Tretman snižavanjem krvnog pritiska bio je povezan sa nižim rizicima od kardiovaskularnih događaja (RR 0,71, 95% CI 0,55-0,92; p=0,009), ukupnog mortaliteta (RR 0,80, 0,66-0,96; p=0,014) i kardiovaskularnog mortaliteta (RR 0,71, 0,50-0,99; p=0,044) u poređenju sa kontrolnim režimima. Efekti se čine doslednim u različitim grupama pacijenata uključenim u studije. INTERPRETACIJA Tretman lekovima koji snižavaju krvni pritisak treba rutinski razmatrati za pojedince koji se podvrgavaju dijalizi kako bi se smanjila veoma visoka stopa kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u ovoj populaciji.
|
219475
|
Mehanizmi kojima primarni tumor utiče na odabrani udaljeni organ pre dolaska tumorskih ćelija tek treba da budu razjašnjeni. Ovaj rad pokazuje da se Gr-1+CD11b+ ćelije značajno povećavaju u plućima miševa sa adenokarcinomima dojke pre dolaska tumorskih ćelija. U premetastatskim plućima, ove nezrele mijeloidne ćelije značajno smanjuju proizvodnju IFN-gama i povećavaju proinflamatorne citokine. Osim toga, one proizvode velike količine matriks metaloproteinaze 9 (MMP9) i podstiču vaskularno preoblikovanje. Brisanje MMP9 normalizuje aberantnu vaskulaturu u premetastatskim plućima i umanjuje metastaze u plućima. Proizvodnja i aktivnost MMP9 su selektivno ograničeni na pluća i organe sa velikim brojem Gr-1+CD11b+ ćelija. Naš rad otkriva novi protumorski mehanizam za Gr-1+CD11b+ ćelije koji pretvara premetastatska pluća u inflamatorno i proliferativno okruženje, umanjuje imunološku zaštitu i podstiče metastaze kroz formiranje aberantne vaskulature. Stoga, inhibicija Gr-1+CD11b+ ćelija mogla bi da normalizuje premetastatsko plućno okruženje, poboljša imunološki nadzor domaćina i inhibira tumorske metastaze.
|
226488
|
Aktivinski/Nodalni faktori rasta kontrolišu širok spektar bioloških procesa, uključujući rane odluke o ćelijskoj sudbini, organogenezu i homeostazu odraslog tkiva. Ovde pružamo pregled mehanizama pomoću kojih Aktivinski/Nodalni signalni put upravlja funkcijom matičnih ćelija u ovim različitim fazama razvoja. Opisujemo nedavna otkrića koja povezuju Aktivinski/Nodalni signalni put sa patološkim stanjima, sa fokusom na matične ćelije raka u tumorigenezi i njegov potencijal kao mete za terapije. Štaviše, diskutovaćemo o budućim pravcima istraživanja i pitanjima koja trenutno ostaju bez odgovora u vezi sa ulogom Aktivinskog/Nodalnog signalnog puta u samoobnavljanju, diferencijaciji i proliferaciji matičnih ćelija.
|
266641
|
Regulatorne T (T reg) ćelije su ključni regulatori imunološke tolerancije. Većina T reg ćelija definiše se na osnovu ekspresije CD4, CD25 i transkripcionog faktora FoxP3. Međutim, pokazalo se da su ovi markeri problematični za jedinstveno definisanje ove specijalizovane podgrupe T ćelija kod ljudi. Otkrili smo da je IL-7 receptor (CD127) snižen na podgrupi CD4+ T ćelija u perifernoj krvi. Pokazujemo da je većina ovih ćelija FoxP3+, uključujući one koje eksprimiraju niske nivoe ili nemaju CD25. Kombinacija CD4, CD25 i CD127 rezultirala je visoko pročišćenom populacijom T reg ćelija koja obuhvata značajno više ćelija nego što je prethodno identifikovano na osnovu drugih površinskih markera. Ove ćelije bile su visoko supresivne u funkcionalnim testovima supresije. Zapravo, ćelije izolovane isključivo na osnovu ekspresije CD4 i CD127 bile su anergične i, iako predstavljaju najmanje tri puta veći broj ćelija (uključujući i CD25+CD4+ i CD25−CD4+ T ćelijske podgrupe), bile su podjednako supresivne kao "klasična" CD4+CD25hi T reg ćelijska podgrupa. Konačno, pokazujemo da se CD127 može koristiti za kvantifikaciju podgrupa T reg ćelija kod osoba sa dijabetesom tipa 1, što podržava upotrebu CD127 kao biomarkera za humanе T reg ćelije.
|
275294
|
Svi kičmenjaci, uključujući i ljude, većinu svoje dnevne potrebe za vitaminom D dobijaju putem povremenog izlaganja sunčevoj svetlosti. Tokom izlaganja suncu, sunčevi ultraljubičasti B fotoni (290-315 nm) prodiru u kožu gde izazivaju fotolizu 7-dehidroholesterola u preholekalciferol. Jednom kada se formira, preholekalciferol podleže termički induciranom preuređenju svojih dvostrukih veza kako bi formirao holekalciferol. Povećanje pigmentacije kože, starenje i topikalna primena krema za sunčanje smanjuju kožnu proizvodnju holekalciferola. Geografska širina, godišnje doba i doba dana, kao i zagadenje ozonom u atmosferi, utiču na broj sunčevih ultraljubičastih B fotona koji stižu do Zemljine površine i time menjaju kožnu proizvodnju holekalciferola. U Bostonu, izlaganje sunčevoj svetlosti tokom meseci od novembra do februara neće proizvesti značajne količine holekalciferola u koži. Budući da staklo na prozorima apsorbuje ultraljubičasto B zračenje, izlaganje sunčevoj svetlosti kroz prozorska stakla neće dovesti do proizvodnje holekalciferola. Danas je poznato da su nedovoljna zasićenost vitaminom D i nedostatak vitamina D česti kod starijih ljudi, posebno kod onih koji su bolesni i koji nisu izloženi sunčevoj svetlosti ili koji žive na geografskim širinama koje im ne obezbeđuju sunčevom svetlošću posredovan holekalciferol tokom zimskih meseci. Nedovoljna zasićenost vitaminom D i nedostatak vitamina D pogoršavaju osteoporozu, izazivaju osteomalaciju i povećavaju rizik od preloma kostiju. Nedovoljnu zasićenost vitaminom D i nedostatak vitamina D moguće je sprečiti podsticanjem odgovornog izlaganja sunčevoj svetlosti i/ili konzumiranjem multivitaminske tablete koja sadrži 10 mikrograma (400 IJ) vitamina D.
|
285794
|
Nova tehnologija Light Cycler prilagođena je za otkrivanje RNK virusa hepatitisa C (HCV) u kliničkim uzorcima. Serumi 81 pacijenta testirani su Light Cycler PCR-om, AMPLICOR HCV Monitor testom i laboratorijskim PCR-om. Naši podaci pokazuju da je Light Cycler brza i pouzdana metoda za detekciju i kvantifikaciju HCV RNK.
|
293661
|
Značajne razlike u metabolizmu između tumorskih i normalnih ćelija podstakle su razvoj antitumorskih terapija zasnovanih na metabolizmu. Arginin je poluesencijalna aminokiselina jer normalne ćelije ne samo da mogu da sintetišu arginin de novo, već mogu i da preuzimaju ekstracelularni arginin. Nekoliko tipova tumora ima abnormalnosti u enzimima metabolizma arginina i u potpunosti se oslanjaju na ekstracelularni arginin da bi podržali neophodne biološke procese. Ovo svojstvo se naziva argininska auksotrofija. Koristeći karakterističnu argininsku auksotrofiju u tumorima, lišavanje arginina, koje se obično indukuje upotrebom arginin deiminaze (ADI) i arginaze I, istražuje se kao nova strategija u terapiji raka. Lišavanje arginina pokazalo je obećavajuću efikasnost protiv arginin-auksotrofnih tumora. Integrirajući perspektive i kliničkih onkologa i laboratorijskih naučnika, ovaj članak razmatra važne aspekte lišavanja arginina kao obećavajuće antikancerne terapije.
|
306006
|
Aktivacija T ćelija zasniva se na interakciji između receptora T ćelija i peptidno-glavnog kompleksa histokompatibilnosti (pMHC) liganda. Faktori koji određuju stimulatorni potencijal pMHC molekula ostaju nejasni. Opisujemo rezultate koji pokazuju da peptide koji pokazuje mnoge karakteristike slabog agonista stimuliše T ćelije da se više razmnožavaju nego divlji tip agonističkog liganda. In silico pristup sugerisao je da nemogućnost formiranja centralnog supramolekularnog aktivacionog klastera (cSMAC) može biti osnova povećane proliferacije. Ovaj zaključak je podržan eksperimentima koji su pokazali da pojačano formiranje cSMAC smanjuje stimulatorni kapacitet slabog peptida. Naše studije ističu činjenicu da kompleksna interakcija faktora određuje kvalitet antigena T ćelija.
|
306311
|
Analiza ekscitatorne sinaptičke transmisije u supraoptičkom jezgru hipotalamusa pacova otkrila je da je uklanjanje glutamata i, kao posledica toga, koncentracija i difuzija glutamata u ekstracelularnom prostoru, povezana sa stepenom astrocitne obavijenosti njegovih neurona. Smanjenje uklanjanja glutamata, bilo izazvano farmakološki ili povezano sa relativnim smanjenjem glijalne obavijenosti u blizini sinapsi, uticalo je na oslobađanje neurotransmitera kroz modulaciju presinaptičkih metabotropnih glutamatskih receptora. Astrocitno obavijanje neurona, stoga, doprinosi regulaciji sinaptičke efikasnosti u centralnom nervnom sistemu.
|
317204
|
Razbarušeni (Dvl) proteini su važne signalne komponente i kanoničkog beta-katenin/Wnt puta, koji kontroliše ćelijsku proliferaciju i obrazovanje tkiva, i planarnog ćelijskog polariteta (PCP), koji koordinira polaritet ćelija unutar ćelijskog sloja i takođe usmerava pokrete konvergentne ekstenzije (CE) koji dovode do sužavanja i izduženja tkiva. Identifikovana su tri Dvl gena kod sisara, a razvojne uloge Dvl1 i Dvl2 su prethodno određene. Ovde identifikujemo funkcije Dvl3 u razvoju i pružamo dokaze o funkcionalnoj redundanciji između tri mišja Dvl proteina. Dvl3(-/-) miševi su uginuli perinatalno sa abnormalnostima izlaznog trakta srca, uključujući desnu komoru sa dvostrukim izlazom i perzistentni truncus arteriosus. Ovi mutanti su takođe pokazivali pogrešno orijentisane stereocilije u Cortijevom organu, što je fenotip koji je pojačan dodatnim gubitkom jednog alela PCP komponente Vangl2/Ltap (LtapLp/+). Iako je neurulacija izgledala normalno i kod Dvl3(-/-) i kod LtapLp/+ mutanata, kombinovani Dvl3(+/-);LtapLp/+ mutanti su pokazivali nepotpuno zatvaranje neuralne cevi. Značajno je da pokazujemo da mnoge uloge Dvl3 dele takođe i Dvl1 i Dvl2. Teži fenotipovi su uočeni kod Dvl3 mutanata sa nedostatkom drugog Dvl proteina, a povećanje Dvl doze genetski putem Dvl transgena je pokazalo sposobnost Dvl proteina da nadoknade jedni druge kako bi omogućili normalan razvoj. Zanimljivo je da je globalno kanoničko Wnt signaliziranje uglavnom bilo nepromenjeno kod dvostrukih Dvl mutanata, što ukazuje da su niski nivoi Dvl proteina dovoljni za funkcionalne kanoničke Wnt signale. Ukratko, pokazujemo da je Dvl3 neophodan za razvoj izlaznog trakta srca i opisujemo njegov značaj u PCP putu tokom neurulacije i razvoja kohelje. Konačno, utvrdili smo nekoliko razvojnih procesa u kojima su tri Dvl proteina funkcionalno redundantni.
|
323030
|
Epitelni kadherin (E-kadherin)-kateninski kompleks se vezuje za citoskeletne komponente, regulatorne i signalne molekule kako bi formirao zreo adherens spoj (AJ). Ova dinamička struktura fizički povezuje susjedne epitelne ćelije, spaja međućelijske adhezivne kontakte sa citoskeletonom, i pomaže u definisanju apikalno-bazalne ose svake ćelije. Ove aktivnosti zajedno koordiniraju oblik, polaritet i funkciju svih ćelija u epitelu. Nekoliko molekula reguliše formiranje i integritet AJ, uključujući GTPaze iz Rho familije i Par proteinske komplekse polariteta. Međutim, tek nedavno, sa razvojem snimanja živih ćelija, počelo se uvidati u kojoj meri se E-kadherin aktivno obnavlja na spojevima. Ova razmena doprinosi formiranju spojeva i održavanju epitelnog integriteta tokom homeostaze i remodeliranja tkiva.
|
327319
|
Mnoga pitanja o biološkoj aktivnosti i dostupnosti malih molekula ostaju nedostupna istraživačima koji bi od odgovora na njih najviše imali koristi. Kako bismo smanjili jaz između hemioinformatike i biologije, razvili smo set alata za anotaciju liganada, dostupnost nabavke, mete i biološke asocijacije, uključenih u ZINC i namenjenih istraživačima koji nisu kompjuterski stručnjaci. Nova verzija sadrži preko 120 miliona nabavljivih jedinjenja "sličnih lekovima" – u suštini sve organske molekule koji su na prodaju – od kojih je četvrtina dostupna za trenutnu isporuku. ZINC povezuje nabavljiva jedinjenja sa visokovrednim kao što su metaboliti, lekovi, prirodni proizvodi i anotirana jedinjenja iz literature. Jedinjenjima se može pristupiti preko gena za koje su anotirana, kao i preko glavnih i sporednih klasa meta kojima ti geni pripadaju. Nudi nove alate za analizu koji su laki za upotrebu nestručnjacima, a ipak imaju malo ograničenja za stručnjake. ZINC zadržava svoje originalne 3D korene – svi molekuli su dostupni u biološki relevantnim formatima spremnim za docking. ZINC je besplatno dostupan na http://zinc15.docking.org.
|
341324
|
POZADINA U okviru Revidiranog nacionalnog programa za kontrolu tuberkuloze u Indiji, pacijenti sa novootkrivenom pljuvačno-pozitivnom plućnom tuberkulozom leče se režimom antituberkulotika koji se primenjuje tri puta nedeljno (2H₃R₃Z₃E₃/4H₃R₃ [H izoniazid, R rifampicin, Z pirazinamid i E etambutol]) tokom 6 meseci. Sproveli smo retrospektivnu analizu efikasnosti i podnošljivosti ovog režima u uslovima kliničkog ispitivanja kod HIV-negativnih pacijenata sa novo-dijagnostikovanom pljuvačno-pozitivnom plućnom tuberkulozom. METODE Retrospektivno smo analizirali podatke o pacijentima koji su bili određeni za kontrolni režim (2H₃R₃Z₃E₃/4H₃R₃) u dve kliničke studije tokom perioda 2001-2006. u Nacionalnom institutu za istraživanje tuberkuloze u Čenaju, Indija. REZULTATI Od 268 pacijenata lečenih ovim režimom, podaci za analizu efikasnosti bili su dostupni za 249. Na kraju lečenja, od 249 pacijenata, 238 (96%) je imalo povoljan status. Do neuspeha lečenja došlo je kod preostalih 11: kod 7 pacijenata kod kojih su organizmi inicijalno bili osetljivi na lekove i kod 4 sa početnom rezistencijom na lekove. Od 238 pacijenata koji su imali povoljan status na kraju lečenja, 14 (6%) je imalo recidiv tuberkuloze tokom narednih 24 meseca. U analizi namere za lečenje, 245 (94%) od 262 pacijenta imalo je povoljan status na kraju lečenja. Od 28 pacijenata sa početnom rezistencijom na lekove, 24 (86%) je imalo povoljan ishod. Samo 4 od ova 24 pacijenta imala su recidiv tuberkuloze u dvogodišnjem praćenju. Među 221 pacijentom koji su inicijalno bili zaraženi organizmima osetljivim na lekove, rezistencija na lekove nije se razvila ni kod jednog od 7 pacijenata kod kojih je lečenje bilo neuspešno niti kod 10 koji su imali recidiv tuberkuloze. Štaviše, 5 od 7 pacijenata kod kojih je lečenje bilo neuspešno nastavilo je da izlučuje bacile osetljive na lekove nakon 6 meseci. Nuspojave lekova uočene su kod 38 (14%) od 262 pacijenta. Samo 3 (1,1%) su zahtevala modifikaciju u lečenju. ZAKLJUČAK Ovaj šestomesečni režim antituberkulotika koji se primenjuje tri puta nedeljno, kada se sprovodi pod potpunim nadzorom, povezan je sa visokom stopom povoljnih ishoda lečenja kod HIV-negativnih pacijenata sa novo-dijagnostikovanom pljuvačno-pozitivnom plućnom tuberkulozom. Kod ovih pacijenata retko se javljaju nuspojave lekova.
|
343052
|
Kurkumin, glavni sastojak kurkume, pokazao je antioksidativno i protivupalno delovanje. Ova studija je sprovedena kako bi se utvrdilo da li je kurkumin efikasan i protiv kolagenom izazvanog artritisa (CIA) kod miševa i protiv IL-1beta izazvane aktivacije u fibroblastima sličnim sinoviocitima (FLS). DBA/1 miševi su imunizovani govedskim kolagenom tip II (CII) i tretirani kurkuminom svaki drugi dan tokom 2 nedeļje nakon početne imunizacije. Za artritis smo procenjivali učestalost bolesti i koristili indeks artritisa na osnovu debljine šape. In vitro proliferacija CII- ili konkanavalin A-izazvanih spleničnih T ćelija je ispitivana korišćenjem produkcije IFN-gama. Protivupalni citokini TNF-alfa i IL-1beta su ispitani u zglobu skočnog zglavka miša, a analizirani su i serumski IgG1 i IgG2a izotipovi. Određeni su i nivoi ekspresije prostaglandina E(2) (PGE(2)), ciklooksigenaze-2 (COX-2) i matriks metaloproteinaza (MMP) u humanim FLS ćelijama. Rezultati su pokazali da su, u poređenju sa netretiranim CIA miševima, miševi tretirani kurkuminom imali smanjene kliničke skorove artritisa, proliferaciju spleničnih T ćelija, nivoe ekspresije TNF-alfa i IL-1beta u zglobu skočnog zglavka, kao i nivoe ekspresije IgG2a u serumu. Osim toga, menjanjem transkripcione aktivnosti nuklearnog faktora (NF)-kappaB u FLS ćelijama, kurkumin je inhibirao produkciju PGE(2), ekspresiju COX-2 i sekreciju MMP. Ovi rezultati sugerišu da kurkumin može efikasno suzbiti upalni odgovor inhibiranjem protivupalnih medijatora i regulacijom humoralnih i ćelijskih imunih odgovora.
|
350542
|
POZADINA Poznato je da pleurocidin, antimikrobni peptid (AMP) od 25 aminokiselina, ispoljava baktericidno dejstvo. Međutim, sinergističko delovanje i mehanizmi pleurocidina u kombinaciji sa konvencionalnim antibioticima, kao i antibiofilmski efekat peptida, slabo su razjašnjeni. METODE Interakcija između pleurocidina i antibiotika procenjena je pomoću checkerboard testa. Da bismo proučili mehanizme uključene u njihovu sinergiju, detektovali smo formiranje hidroksil radikala pomoću 3'-(p-hidroksifenil) fluoresceina, merili odnos NAD(+)/NADH putem NAD(+) ciklus testa, posmatrali promenu u vijabilnosti bakterija uz inhibitor hidroksil radikala tioureju, i istražili oštećenje citoplazmatske membrane pomoću propidijum jodida. Takođe, antibiofilmski efekat pleurocidina ispitan je metodom kultivacije u tkivnim pločama. REZULTATI Sve kombinacije pleurocidina i antibiotika pokazale su sinergističku interakciju protiv bakterijskih sojeva (indeks frakcione inhibitrone koncentracije (FICI)≤0,5) osim kod Enterococcus faecium tretiranog kombinacijom peptida i ampicilina (FICI=0,75). Utvrdili smo da pleurocidin sam i u kombinaciji sa antibioticima indukuje formiranje hidroksil radikala. Oksidativni stres je izazvan prolaznim smanjenjem NADH, a dodatak tioureje sprečio je smrt bakterija, posebno u slučaju kombinovanog tretmana pleurocidina i ampicilina koji pokazuje sinergizam. Kombinacija pleurocidina i eritromicina povećala je propustljivost bakterijske citoplazmatske membrane. Dodatno, pleurocidin je ispoljio snažan inhibitorni efekat na prethodno formirani biofilm bakterijskih organizama. Zaključno, pleurocidin je delovao sinergistički sa antibioticima putem formiranja hidroksil radikala i membranskog mehanizma, i ispoljio antibiofilmsku aktivnost. OPŠTI ZNAČAJ Sinergistički efekat između pleurocidina i antibiotika ukazuje da je AMP potencijalni terapeutski agens i adjuvant za antimikrobnu hemoterapiju.
|
364522
|
CILJEVI Poznato je da je kalcifikujuća bolest aortnog zalistka (AZ) proces povezan sa zapaljenjem. Poznato je da protein visoko mobilne grupe 1 (HMGB1) i receptor 4 sličan Tol-u (TLR4) učestvuju u nekoliko zapaljenskih bolesti. Svrha ove studije bila je da se utvrdi da li je HMGB1-TLR4 osa uključena u kalcifikujuću bolest AZ, i da se proceni efekat HMGB1, i njegovi potencijalni mehanizmi, na pro-osteogenu fenotipsku promenu intersticijskih ćelija zalistaka (ICZ). METODE Ekspresija HMGB1 i TLR4 u humanim kalcifikovanim AZ procenjena je korišćenjem imunohemijskog bojenja i imunoblotovanja. Gajene ICZ korišćene su kao in vitro model. ICZ su stimulisane sa HMGB1 za analizu, sa i bez TLR4 malog interferirajućeg ribonukleinskog kiselinskog (siRNA), c-Jun N-terminalne kinaze mitogenom aktivirane protein kinaze (JNK MAPK), i inhibitora nuklearnog faktora kapa-B (NF-κB). REZULTATI Povećana akumulacija HMGB1 i TLR4 primećena je u kalcifikovanim zaliscima. Štaviše, otkrili smo da HMGB1 indukuje visoke nivoe proizvodnje prozapaljenskih citokina i podstiče osteoblastnu diferencijaciju i kalcifikaciju ICZ. Pored toga, HMGB1 je indukovao fosforilaciju JNK MAPK i NF-κB. Međutim, ovi efekti su značajno suzbijeni siRNA utišavanjem TLR4. Takođe, blokada fosforilacije JNK MAPK i NF-κB sprečila je HMGB1-indukovanu proizvodnju pro-osteogenih faktora i mineralizaciju ICZ. ZAKLJUČCI Protein HMGB1 može da podstakne osteoblastnu diferencijaciju i kalcifikaciju ICZ, kroz TLR4-JNK-NF-κB signalni put.
|
368506
|
Neurotrofinski receptor p75(NTR) je ukļjučen u brojne biološke i patološke procese. Iako su nedavno postignuti značajni napreci u razumevanju fiziološke uloge p75(NTR), mnogi detalji i aspekti tek treba da budu utvrđeni. Ovo je delimično zato što oba postojeća modela nokaut miševa (sa delecijom egzona 3 odnosno 4) pokazuju karakteristike koje onemogućavaju konačne zaključke. Ovde opisujemo stvaranje miševa koji nose kondicionalni p75(NTR) alel (p75(NTR-FX)) formiran flaniranjem egzona 4-6, koji kodiraju transmembranski i sve citoplazmatske domene, lokusima loxP. Da bismo potvrdili ovaj novi kondicionalni alel, generisani su i mutantni miševi sa specifičnim gubitkom p75(NTR) u neuralnim ćelijama grebena (Wnt1-Cre) i konvencionalni p75(NTR) nul mutantni miševi. Oba mutanta su pokazivala abnormalne reflekse zadnjih udova, što ukazuje da gubitak p75(NTR) u ćelijama koje potiču iz neuralnog grebena izaziva perifernu neuropatiju sličnu onoj kod konvencionalnih p75(NTR) mutanata. Ovaj novi kondicionalni p75(NTR) alel će pružiti nove mogućnosti za istraživanje uloge p75(NTR) u specifičnim tkivima i ćelijama.
|
381602
|
NELEBISANO Imun ćelije promovišu početno metastatsko šírenje ćelija karcinoma iz primarnih tumora. Za razliku od njihovih dobro proučenih funkcija u početnim fazama metastaza, specifične uloge imunocita u olakšavanju napredovanja kroz kritične kasnije korake invazione-metastatske kaskade ostaju slabo razjašnjene. Ovde definišemo nove funkcije neutrofila u promovisanju intraluminalnog preživljavanja i ekstravazacije na mestima metastatskog šírenja. Pokazujemo da CD11b(+)/Ly6G(+) neutrofili pojačavaju formiranje metastaza putem dva različita mehanizma. Prvo, neutrofili inhibiraju funkciju prirodnih ćelija ubica, što dovodi do značajnog povećanja intraluminalnog vremena preživljavanja tumorskih ćelija. Nakon toga, neutrofili deluju tako što olakšavaju ekstravazaciju tumorskih ćelija kroz sekreciju IL1β i matriks metaloproteinaza. Ovi rezultati identifikuju neutrofile kao ključne regulatore intraluminalnog preživljavanja i ekstravazacije kroz njihovu interakciju sa ćelijama domaćina i ćelijama karcinoma koje se šíre. ZNAČAJ Ova studija pruža važne uvide u sistemske doprinose neutrofila metastazama raka identifikujući kako neutrofili olakšavaju srednje korake invazione-metastatske kaskade. Dokazujemo da neutrofili suprimiraju aktivnost prirodnih ćelija ubica i povećavaju ekstravazaciju tumorskih ćelija. Cancer Discov; 6(6); 630-49. ©2016 AACR.Ovaj članak je istaknut u funkciji U Ovom Broju, str. 561.
|
409280
|
POZADINA Malo podataka je procenjivalo pridržavanje lekara smernicama za prevenciju kardiovaskularnih bolesti (KVB) prema specijalnosti lekara ili karakteristikama pacijenata, posebno polu. METODE I REZULTATI Onlajn studija na 500 nasumično odabranih lekara (300 lekara opšte prakse, 100 ginekologa i 100 kardiologa) koristila je standardizovani upitnik za procenu svesti, usvajanja i prepreka za nacionalne smernice za prevenciju KVB prema specijalnosti. Eksperimentalni dizajn studije slučaja testirao je tačnost lekara i odrednice dodeljivanja nivoa rizika od KVB i primenu smernica kod pacijenata sa visokim, srednjim ili niskim rizikom. Žene sa srednjim rizikom, prema proceni Framingham skorom rizika, bile su značajno verovatnije da će biti svrstane u nižu kategoriju rizika od strane lekara opšte prakse u odnosu na muškarce sa identičnim profilima rizika (P<0,0001), a trendovi su bili slični kod ginekologa i kardiologa. Dodeljivanje nivoa rizika značajno je predviđalo preporuke za promenu životnih navika i preventivnu farmakoterapiju. Nakon prilagođavanja za dodelu rizika, uticaj pola pacijenta na preventivnu negu nije bio značajan osim manje preporučene aspirina (P<0,01) i više upravljanja težinom (P<0,04) za žene sa srednjim rizikom. Lekari nisu ocenili sebe kao veoma efikasne u svojoj sposobnosti da pomognu pacijentima u prevenciji KVB. Manje od 1 od 5 lekara znalo je da više žena nego muškaraca godišnje umire od KVB. ZAKLJUČCI Percepcija rizika bila je primarni faktor povezan sa preporukama za prevenciju KVB. Rodne razlike u preporukama za preventivnu terapiju uglavnom su objašnjene nižom percipiranim rizikom uprkos sličnom izračunatom riziku za žene u odnosu na muškarce. Potrebne su edukativne intervencije za lekare kako bi se poboljšao kvalitet preventivne nege KVB i smanjila morbidnost i smrtnost od KVB kod muškaraca i žena.
|
427082
|
Neuralni greben (NG) je populacija embrionalnih matičnih/progenitorskih ćelija koja stvara raznovrstni niz ćelijskih loza, uključujući periferne neurone, mijelinizujuće Švanove ćelije i melanocite, između ostalih. Međutim, dugo je vladala kontroverza oko toga da li ova široka razvojna perspektiva odražava in vivo multipotentnost pojedinačnih NG ćelija ili je NG sačinjen od heterogene mešavine progenitora ograničenih na određenu lozu. Ovde rešavamo ovu kontroverzu izvodeći in vivo mapiranje sudbine pojedinačnih NG ćelija trupa kako u premigratornoj tako i u migratornoj fazi koristeći R26R-Confetti mišji model. Kombinovanjem kvantitativnih klonskih analiza sa definitivnim markerima diferencijacije, pokazujemo da je velika većina pojedinačnih NG ćelija multipotentna, sa samo nekoliko klonova koji doprinose pojedinačnim izvedenicama. Zanimljivo je da se multipotentnost održava i u migratornim NG ćelijama. Stoga, naši nalazi pružaju konačan dokaz za in vivo multipotentnost kako premigratornih tako i migrirajućih NG ćelija kod miša.
|
427865
|
Boloњski kriterijumi za definisanje slabog jajničkog odgovora (POR) tokom IVF-a pružaju koristan šablon za nova istraživanja u ovoj oblasti asistirane koncepcije. Međutim, osmišljavanje studija prema kriterijumima za POR Evropskog društva za humanu reprodukciju i embriologiju može biti metodološki izazovno, budući da nova definicija uključuje različite POR subpopulacije sa različitim baznim karakteristikama i nepoznatom kliničkom prognozom. Prilikom osmišljavanja RCT-ova, potencijalna pristrasnost rezultata može biti uvedena ako žene iz svake subpopulacije nisu ravnomerno raspoređene između interventnih grupa. U slučaju malih ili srednjih RCT-ova, metoda randomizacije jednim nizom možda neće obezbediti uravnoteženu alokaciju između grupa. Stratifikovane metode randomizacije pružaju alternativni metodološki pristup. Zavisno od odabrane metodologije, karakteristike pacijenata i ishodi unutar svake interventne grupe mogu biti bolje prikazani prema relevantnim subpopulacijama.
|
435529
|
HEN1-posredovana 2'-O-metilacija se pokazala kao ključni mehanizam za zaštitu biljnih mikroRNK (miRNK) i malih interferirajućih RNK (siRNK), kao i životinjskih piRNK koji interaguju sa piwi proteinima (piRNK) od razgradnje i 3' terminalne uridilacije [1-8]. Međutim, enzimi koji uridiliraju nemetilisane miRNK, siRNK ili piRNK kod hen1 su nepoznati. U ovoj studiji, genetički skrining je identifikovao mutaciju na drugom mestu hen1 supresor1-2 (heso1-2) koja delimično suprimira morfološke fenotipove hipomorfnog hen1-2 alela i nultog hen1-1 alela kod Arabidopsis. HESO1 kodira terminalnu nukleotidil transferazu koja preferira dodavanje nešablonskog uridina na 3' kraj RNK, što je potpuno ukinuto 2'-O-metilacijom. heso1-2 utiče na profil miRNK i siRNK sa uridinskim repom i povećava zastupljenost skraćenih i/ili normalno velikih u hen1, što često rezultira povećanom ukupnom količinom miRNK i siRNK u hen1. Nasuprot tome, prekomerna ekspresija HESO1 u hen1-2 uzrokuje ozbiljnije morfološke defekte i manju akumulaciju miRNK. Ovi rezultati pokazuju da je HESO1 enzim koji uridilira nemetilisane miRNK i siRNK kod hen1. Ova zapažanja takođe sugerišu da uridilacija može destabilizovati nemetilisane miRNK putem nepoznatog mehanizma i da se takmiči sa 3'-ka-5' egzoribonukleaznim aktivnostima kod hen1. Ova studija bi trebalo da ima implikacije na uridilaciju piRNK kod hen1 kod životinja.
|
439670
|
Cilj ove studije je procena i kvantifikacija rizika od gestacijskog dijabetesa (GDM) u odnosu na indeks telesne mase (ITM) majke pre trudnoće. Dizajn predstavlja sistematski pregled opservacionih studija objavljenih u poslednjih 30 godina. Pretražene su četiri elektronske baze podataka za publikacije (1977-2007). ITM je izabran kao jedina mera gojaznosti, a svi dijagnostički kriterijumi za GDM su prihvaćeni. Studije sa selektivnim skriningom za GDM su isključene. Nije bilo jezičkih ograničenja. Metodološki kvalitet primarnih studija je procenjen. Pregledano je oko 1745 citata, a uključeno je 70 studija (dve neobjavljene) sa 671 945 žena (59 kohortnih i 11 studija slučaj-kontrola). Većina studija je bila visokog ili srednjeg kvaliteta. U poređenju sa ženama sa normalnim ITM, neprilagođeni zbirni odnos šansi (OR) za razvoj GDM kod žena sa pothranjenošću iznosio je 0,75 (95% interval pouzdanosti [CI] 0,69 do 0,82). OR za prekomernu težinu, umerenu i tešku gojaznost iznosili su 1,97 (95% CI 1,77 do 2,19), 3,01 (95% CI 2,34 do 3,87) i 5,55 (95% CI 4,27 do 7,21) redom. Za svako povećanje ITM od 1 kg/m², prevalenca GDM se povećala za 0,92% (95% CI 0,73 do 1,10). Rizik od GDM je u pozitivnoj vezi sa ITM pre trudnoće. Ova informacija je važna prilikom savetovanja žena koje planiraju trudnoću.
|
456304
|
POZADINA Nepozdravstvena ponašanja se često javljaju u kombinaciji. U ovoj studiji analiziran je odnos između obrazovanja i životnog stila, definisanog kao skup rizičnih ponašanja, sa ciljem procene socio-ekonomskih promena u višestrukom rizičnom ponašanju tokom vremena. METODE Analizirani su poprečni podaci iz Belgijskih istraživanja o zdravstvenom intervjuu iz 1997, 2001. i 2004. godine. Ova studija je ograničena na osobe starije od 15 godina sa informacijama o tim zdravstvenim ponašanjima i obrazovanju (n = 7431, n = 8142 i n = 7459, redom). Indeks životnog stila kreiran je na osnovu zbira četiri nezdrava ponašanja: pušači naspram nepušača, rizično naspram ne-rizičnog korišćenja alkohola, sedentarnost naspram fizičke aktivnosti i loša naspram zdrave ishrane. Indeks životnog stila je dihotomizovan kao nizak (0-2) naspram visokog (3-4). Za procenu socio-ekonomskih nejednakosti u višestrukom rizičnom ponašanju, izračunate su sumarne mere kao što su Odnos šansi (OR) i Relativni indeks nejednakosti (RII) korišćenjem logističke regresije, stratifikovane po polu. REZULTATI Od odrasle populacije, 7,5% je kombinovalo tri do četiri nezdrava ponašanja. Muškarci sa nižim obrazovanjem su najviše ugroženi. Pored toga, OR među muškarcima je značajno porastao sa 1,6 u 2001. na 3,4 u 2004. godini (P = 0,029). Porast OR među ženama je bio manje izražen. S druge strane, RII nije pokazao nikakav gradijent, ni za muškarce ni za žene. ZAKLJUČAK Višestruko rizično ponašanje je češće među ljudima sa nižim obrazovanjem. Procenjena je rastuća polarizacija u socio-ekonomskim nejednakostima od 2001. do 2004. godine među muškarcima. Stoga, programi promocije zdravlja treba da se fokusiraju na niže socio-ekonomske klase i istovremeno ciljaju rizična ponašanja.
|
457630
|
Svrha: Procena globalnih trendova zdravstvenog opterećenja osoba sa oštećenjem vida usled katarakte u pogledu godina života prilagođenih invaliditetu (DALY) i njihovih korelacija sa nacionalnim nivoima socioekonomskog razvoja. Metode: Globalni, regionalni i nacionalni brojevi DALY, sirova stopa i starostno-standardizovana stopa gubitka vida usled katarakte prema godinama starosti i polu dobijeni su iz baze podataka Studije o globalnom teretu bolesti 2015. Indeks ljudskog razvoja, bruto domaći proizvod po stanovniku i drugi podaci na nivou zemlje preuzeti su iz međunarodnih otvorenih baza podataka. Regresiona analiza korišćena je za procenu korelacija između starostno-standardizovane stope DALY i socioekonomskih varijabli. Rezultati: Globalni brojevi DALY za gubitak vida usled katarakte povećali su se za 89,42%, sa 2048,18 (95% interval pouzdanosti [IP]: 1457,60-2761,80) hiljada u 1990. na 3879,74 (95% IP: 2766,07-5232,43) hiljada u 2015. godini (P < 0,001). Žene su imale veći broj DALY od 315,83 (95% IP: 237,17-394,4) i sirovu stopu od 38,29 (95% IP: 35,35-41,23) nakon prilagođavanja za starost i zemlju (sve P < 0,001). Starostno-standardizovana stopa DALY bila je viša u zemljama sa niskim indeksom ljudskog razvoja (HDI), sa 91,03 (95% IP: 73,04-108,75) za nizak HDI, 81,67 (95% IP: 53,24-108,82) za srednji HDI, 55,89 (95% IP: 36,87-69,63) za visok HDI i 17,10 (95% IP: 13,91-26,84) za veoma visok HDI zemlje (P < 0,01). Nacionalne starostno-standardizovane stope DALY u 2015. godini bile su negativno povezane i sa HDI (R2 = 0,489, P < 0,001) i sa bruto domaćim proizvodom po stanovniku (R2 = 0,331, P < 0,001). Kontrolisana višestruka regresija pokazala je da je HDI bio značajno povezan sa nacionalnim starostno-standardizovanim stopama DALY u 2015. godini nakon prilagođavanja za druge zbunjujuće faktore (P < 0,001). Zaključci: Globalno zdravstveno opterećenje gubitkom vida usled katarakte povećalo se između 1990. i 2015. godine uprkos značajnim naporima Svetske zdravstvene organizacije i inicijative VISION 2020.
|
461550
|
Funkcionalno razjašnjenje uzročnih genetskih varijanti i elemenata zahteva precizne tehnologije uređivanja genoma. Pokazalo se da tip II prokariotski CRISPR (grupisani pravilno raspoređeni kratki palindromski ponavljajući nizovi)/Cas adaptivni imunski sistem omogućava RNK-vođeno specifično seciranje DNK. Konstruisali smo dva različita tipa II CRISPR/Cas sistema i pokazujemo da se Cas9 nukleaze mogu usmeravati kratkim RNK molekulima da izazovu precizno seciranje na endogenim genomskim lokusima u ćelijama ljudi i miševa. Cas9 se takođe može konvertovati u enzim koji vrši urezivanje da bi se olakšao popravak usmeravanjem homologne sekvence uz minimalnu mutagenu aktivnost. Konačno, više vodećih sekvenci može biti kodirano unutar jednog CRISPR niza kako bi se omogućilo istovremeno uređivanje više lokacija unutar genoma sisara, što pokazuje laku programabilnost i široku primenljivost RNK-vođene tehnologije nukleaza.
|
469066
|
Tokom kortikogeneze, piramidni neuroni (∼80% kortikalnih neurona) nastaju u ventrikularnoj zoni, prolaze kroz multipolarni stadijum da postanu bipolarni i prikače se za radijalnu gliju, a zatim migriraju na svoje odgovarajuće mesto unutar korteksa. Dok piramidni neuroni migriraju radijalno, ostaju prikačeni za svoju glijalnu podlogu dok prolaze kroz subventrikularnu i intermedijarnu zonu, regije bogate tangentno migrirajućim interneuronima i aksonskim snopovima. Ispitali smo ulogu lamelipodina (Lpd), homologa ključnog regulatora neuronske migracije i polarizacije kod Caenorhabditis elegans, u kortikogenezi. Smanjenje nivoa Lpd izazvalo je da bipolarni piramidni neuroni usvoje tangentni, umesto radijalno-glijalnog, način migracije bez uticaja na ćelijsku sudbinu. Mehanistički, smanjenje nivoa Lpd umanjilo je aktivnost SRF, transkripcionog faktora regulisanog promenama u odnosu polimerizovanog i nepolimerizovanog aktina. Stoga, smanjenje nivoa Lpd otkriva ulogu SRF u usmeravanju piramidnih neurona da izaberu radijalni migracioni put duž glije umesto tangentnog načina migracije.
|
471921
|
Zagađenje vazduha je heterogena, složena mešavina gasova, tečnosti i čestica. Epidemiološke studije su pokazale dosledno povećan rizik od kardiovaskularnih događaja u vezi sa kratkotrajnim i dugotrajnim izlaganjem sadašnjim koncentracijama čestica u ambijentalnom vazduhu. Opisano je nekoliko verovatnih mehanističkih puteva, uključujući pojačanu koagulaciju/trombozu, sklonost aritmijama, akutnu vazokonstrikciju arterija, sistemske inflamatorne odgovore i hronično promovisanje ateroskleroze. Svrha ove izjave je da pruži zdravstvenim radnicima i regulatornim agencijama sveobuhvatan pregled literature o zagađenju vazduha i kardiovaskularnim bolestima. Pored toga, razmatraju se implikacije ovih nalaza u odnosu na javnozdravstvene i regulatorne politike. Izložene su praktične preporuke za pružaoce zdravstvene zaštite i njihove pacijente. U završnom delu date su sugestije za buduća istraživanja kako bi se rešio niz preostalih naučnih pitanja.
|
485020
|
Primarni cilj upravljanja slučajem je koordinacija usluga u različitim tretmanskim okruženjima i integrisanje usluga za zavisnike od supstanci sa drugim vrstama usluga dostupnih u zajednici, uključujući stambene, mentalno-zdravstvene, medicinske i socijalne usluge. Međutim, upravljanje slučajem predstavlja širok koncept koji se sastoji od nekoliko ključnih dimenzija, kao što su obim pokrivenosti upravljanjem slučajem, stepen upravljanja procesom upućivanja i mesto odvijanja aktivnosti upravljanja slučajem (na licu mesta, van lokacije ili oba). Ova studija ispituje odnos između specifičnih dimenzija upravljanja slučajem i korišćenja zdravstvenih i pomoćnih socijalnih usluga u ambulantnom lečenju zavisnosti od supstanci. Generalno, rezultati ukazuju da je aktivnije upravljanje slučajem tokom procesa upućivanja i pružanje upravljanja slučajem kako na licu mesta tako i van lokacije najviše u skladu sa našim predviđanjima o većoj upotrebi zdravstvenih i pomoćnih socijalnih usluga od strane klijenata sa problemima zavisnosti. Međutim, ovi efekti su specifični za opštu zdravstvenu zaštitu i usluge mentalnog zdravlja. Čini se da upravljanje slučajem ima mali uticaj na korišćenje socijalnih usluga ili planova za naknadnu negu.
|
496873
|
Vaskulitis, upala zida krvnog suda, može dovesti do destrukcije zida sa krvarenjem, formiranjem aneurizme i infarkta, ili do hiperplazije intime i medije sa posledičnom stenozom koja vodi ka ishemiji tkiva. Koža, delom zbog svog velikog vaskularnog korita, izloženosti niskim temperaturama i česte prisutnosti staze, zahvaćena je u mnogim različitim, kao i neimenovanim vaskulitisnim sindromima koji variraju od lokalizovanih i samoograničavajućih do generalizovanih i po život opasnih sa oboljenjem više organa. Da bi se isključile imitacije vaskulitisa, dijagnoza kožnog vaskulitisa zahteva biopsijsku potvrdu gde se moraju prepoznati njegovi akutni znaci (fibrinoidna nekroza), hronični znaci (endarteritis obliterans) ili prošli znaci (nećelijski ožiljak zalečenog arteritisa) i zabeležiti prisustvo ekstravaskularnih nalaza kao što su obrazac fibroze ili kolagenolitički granulomi. Iako se vaskulitis može klasifikovati prema etiologiji, mnogi slučajevi nemaju prepoznatljiv uzrok, a jedan etiološki agens može izazvati nekoliko različitih kliničko-patoloških ispoljavanja vaskulitisa. Stoga se klasifikacija kožnog vaskulitisa najbolje pristupa morfološki određivanjem veličine suda i glavnog inflamatornog odgovora. Ovi histološki obrasci grubo koreliraju sa patogenim mehanizmima koji, kada su upareni sa direktnim imunofluorescentnim pregledom, statusom antineutrofilnih citoplazmatskih antitela (ANCA) i nalazima iz ispitivanja na sistemsku bolest, omogućavaju specifičnu dijagnozu i, u konačnom, efikasniju terapiju. Ovde dajemo pregled kožnog vaskulitisa sa fokusom na dijagnostičke kriterijume, klasifikaciju, epidemiologiju, etiologiju, patogenezu i procenu pacijenta sa kožnim vaskulitisom.
|
502591
|
E2F proteini mogu da aktiviraju ili potiskuju transkripciju. Nakon mitogene stimulacije, represivni E2F4-p130-histonska deacetilaza kompleksi se odvajaju od ciljnih promotora, dok se aktivirajući oblici (E2F1, -2 i -3) vezuju za njih. Histoni H3 i H4 istovremeno postaju hiperacetilirani, ali ostaje nejasno da li je to preduslov ili posledica vezivanja E2F. Ovde pokazujemo da su aktivirajući E2F oblici neophodni za hiperacetilaciju ciljnog hromatina u ljudskim ćelijama. Prekomerna ekspresija dominantno-negativnog (DN) E2F1 mutanta u serumom stimulisanim T98G ćelijama blokirala je sva E2F vezivanja, H4 acetilaciju i, mada delimično, H3 acetilaciju. Aktivacija ciljnih gena i ulazak u S-fazu takođe su blokirani DN E2F1. Suprotno tome, ektopična aktivacija E2F1 brzo je izazvala H3 i H4 acetilaciju, pokazujući direktnu ulogu E2F u ovim događajima. Ranije je pokazano da se E2F1 vezuje za histonske acetiltransferaze (HAT) p300/CBP i PCAF/GCN5. Prema našim saznanjima, ektopično eksprimirani E2F1 takođe se vezivao za nesrodnu HAT Tip60 i izazivao regrutaciju pet podjedinica Tip60 kompleksa (Tip60, TRRAP, p400, Tip48 i Tip49) na ciljne promotore in vivo. Štaviše, E2F-zavisna regrutacija Tip60 na hromatin dogodila se u kasnoj G(1) fazi nakon stimulacije serumom. Pretpostavljamo da aktivnosti višestrukih HAT kompleksa objašnjavaju E2F-zavisnu acetilaciju, transkripciju i ulazak u S-fazu.
|
502797
|
Mali molekuli koji moduliraju sudbinu i funkciju matičnih ćelija nude značajne mogućnosti koje će omogućiti potpunu realizaciju terapijskog potencijala matičnih ćelija. Racionalnim dizajnom i skriningom malih molekula identifikovani su korisni jedinjenja za istraživanje fundamentalnih mehanizama samoobnavljanja, diferencijacije i reprogramiranja matičnih ćelija, što je olakšalo razvoj ćelijski zasnovanih terapija i terapijskih lekova usmerenih na endogene matične i progenitorske ćelije za popravku i regeneraciju. Ovde ćemo razmotriti nedavni naučni i terapijski napredak, kao i nove perspektive i buduće izazove korišćenja hemijskih pristupa u biologiji matičnih ćelija i regenerativnoj medicini.
|
515489
|
NEKATEGORISANO Mnogi geni koji kodiraju proteine, a koji su onkofetalni, visoko su eksprimirani u fetalnoj jetri miša i čoveka, a utišani su u odrasloj jetri. Proteinski produkti ovih hepatičnih onkofetalnih gena korišćeni su kao klinički markeri za recidiv hepatocelularnog karcinoma (HCC) i kao terapijske mete za HCC. Ovde smo ispitivali profile ekspresije dugih nekodirajućih RNK (lncRNK) pronađenih u fetalnoj i odrasloj jetri kod miševa. Identifikovano je mnogo fetalnih hepatičnih lncRNK; jedna od njih, lncRNK-mPvt1, je onkofetalna RNK za koju je utvrđeno da podstiče ćelijsku proliferaciju, ćelijski ciklus i ekspresiju svojstava sličnih matičnim ćelijama kod mišjih ćelija. Zanimljivo je da smo otkrili da je humana lncRNK-hPVT1 pojačano regulisana u HCC tkivima i da pacijenti sa većom ekspresijom lncRNK-hPVT1 imaju lošu kliničku prognozu. Protumorigeni efekti lncRNK-hPVT1 na ćelijsku proliferaciju, ćelijski ciklus i svojstva slična matičnim ćelijama HCC ćelija potvrđeni su i in vitro i in vivo kroz eksperimente pojačane i smanjene funkcije. Štaviše, podaci o profilu ekspresije mRNK pokazali su da lncRNK-hPVT1 pojačano reguliše seriju gena ćelijskog ciklusa u SMMC-7721 ćelijama. Kroz eksperimente RNA pulldown i masene spektrometrije identifikovali smo NOP2 kao protein koji vezuje RNK i koji se vezuje za lncRNK-hPVT1. Potvrdili smo da lncRNK-hPVT1 pojačano reguliše NOP2 putem poboljšanja stabilnosti NOP2 proteina i da funkcija lncRNK-hPVT1 zavisi od prisustva NOP2. ZAKLJUČAK Naša studija pokazuje da je ekspresija mnogih lncRNK pojačano regulisana u ranom razvoju jetre i da se fetalna jetra može koristiti za potragu za novim dijagnostičkim markerima za HCC. LncRNK-hPVT1 podstiče ćelijsku proliferaciju, ćelijski ciklus i sticanje svojstava sličnih matičnim ćelijama u HCC ćelijama stabilizacijom NOP2 proteina. Regulacija puta lncRNK-hPVT1/NOP2 može imati korisne efekte na lečenje HCC.
|
516867
|
Jednoćelijski eukariotski organizmi predstavljaju popularne modelske sisteme za razumevanje starenja kod eukariota. Candida albicans, polimorfna gljiva, izgleda da je još jedan poseban jednoćelijski model starenja, pored kvasaca koji se pupaju Saccharomyces cerevisiae i kvasaca cepanja Schizosaccharomyces pombe. Dve vrste ćelija Candide, kvasasta (blastospora) forma i hifalna (filamentozna) forma, imaju sličan replikativni životni vek. Iskorišćavajući prednost morfoloških promena, možemo da dobijemo ćelije različitog uzrasta. Stare ćelije Candide imaju tendenciju da akumuliraju glikogen i oksidativno oštećene proteine. Brisanje SIR2 gena uzrokuje smanjenje životnog veka, dok umetanje dodatne kopije SIR2 produžava životni vek, što pokazuje da, kao i kod S. cerevisiae, Sir2 reguliše ćelijsko starenje kod C. albicans. Zanimljivo je da brisanje Sir2 ne rezultira akumulacijom ekstrahromozomskih rDNK molekula, ali utiče na zadržavanje oksidovanih proteina u matičnim ćelijama, što ukazuje da ekstrahromozomski rDNK molekuli možda nisu povezani sa ćelijskim starenjem kod C. albicans. Ovaj novi model starenja, koji omogućava efikasnu veliku izolaciju starih ćelija, može da olakša biohemijske karakterizacije i genomika/proteomika istraživanja ćelijskog starenja, i pomogne u verifikaciji puteva starenja uočenih kod drugih organizama, uključujući S. cerevisiae.
|
520579
|
CILJ Eksperimentalni dokazi ukazuju na to da 1,25-dihidroksivitamin D i njegov prekursor, 25-hidroksivitamin D [25(OH)D], mogu pomoći u prevenciji kolorektalnog karcinoma. Stoga smo ispitivali rizik u odnosu na plazma koncentracije ovih metabolita vitamina D. METODE U ugniježđenoj studiji slučajeva i kontrola među ženama u Studiji zdravstvenih sestara, identifikovali smo 193 slučaja kolorektalnog karcinoma, starosti od 46 do 78 godina, dijagnostikovana do 11 godina nakon uzorkovanja krvi. Dvije kontrole su uparene sa svakim slučajem prema godini rođenja i mjesecu uzorkovanja krvi. Omjeri šansi (OR) za rizik od kolorektalnog karcinoma izračunati su korištenjem uslovne logističke regresije prilagođene za indeks tjelesne mase, fizičku aktivnost, pušenje, porodičnu anamnezu, upotrebu hormonske nadomjesne terapije, upotrebu aspirina i unos hranom. REZULTATI Pronašli smo značajnu inverznu linearnu povezanost između plazma 25(OH)D i rizika od kolorektalnog karcinoma (P = 0,02). Među ženama u najvišem kvintilu, OR (95% interval pouzdanosti) je bio 0,53 (0,27-1,04). Ova inverzna povezanost ostala je jaka kada je ograničena na žene ≥60 godina pri uzorkovanju krvi (P = 0,006) ali nije bila očigledna među mlađim ženama (P = 0,70). Korist od viših koncentracija 25(OH)D uočena je za karcinome distalnog kolona i rektuma (P = 0,02) ali nije bila evidentna za one proksimalnog kolona (P = 0,81). Za razliku od 25(OH)D, nismo primijetili povezanost između 1,25-dihidroksivitamina D i kolorektalnog karcinoma, iako je rizik bio povišen među ženama u najvišem kvintilu ako su također bile u nižoj polovini distribucije 25(OH)D (OR, 2,52; 95% interval pouzdanosti, 1,04-6,11). ZAKLJUČAK Na osnovu ovih rezultata i potkrepljujućih dokaza iz prethodnih studija, zaključujemo da su viši nivoi 25(OH)D u plazmi povezani sa nižim rizikom od kolorektalnog karcinoma kod starijih žena, posebno za karcinome distalnog kolona i rektuma.
|
581832
|
POZADINA Očekivano trajanje zdravog života (HALE) i godine života prilagođene invaliditetu (DALY) pružaju zbirne mere zdravlja širom geografskih područja i vremena koje mogu da informišu procene epidemioloških obrazaca i performansi zdravstvenog sistema, pomognu u određivanju prioriteta ulaganja u istraživanje i razvoj i prate napredak ka Ciljevima održivog razvoja (SDG). Cilj nam je bio da obezbedimo ažurirane HALE i DALY podatke za geografska područja širom sveta i procenimo kako se teret bolesti menja sa razvojem. METODE Koristili smo rezultate iz Studije globalnog tereta bolesti, povreda i faktora rizika za 2015. godinu (GBD 2015) za smrtnost od svih uzroka, smrtnost od specifičnih uzroka i nefatalni teret bolesti da bismo izveli HALE i DALY po polu za 195 zemalja i teritorija od 1990. do 2015. Izračunali smo DALY sabiranjem izgubljenih godina života (YLL) i godina života sa invaliditetom (YLD) za svako geografsko područje, starosnu grupu, pol i godinu. Procenili smo HALE koristeći Sullivanovu metodu, koja se oslanja na stope smrtnosti specifične za uzrast i YLD po glavi stanovnika. Zatim smo procenili koliko su se uočeni nivoi DALY i HALE razlikovali od očekivanih trendova izračunatih pomoću Socio-demografskog indeksa (SDI), kompozitnog pokazatelja konstruisanog od mera prihoda po glavi stanovnika, prosečnih godina školovanja i ukupnog fertiliteta. NALAZI Ukupni globalni DALY ostali su uglavnom nepromenjeni od 1990. do 2015, pri čemu su smanjenja DALY od zaraznih, neonatalnih, maternalnih i nutritivnih (Grupa 1) bolesti nadoknađena povećanjem DALY zbog nezaraznih bolesti (NCD). Veliki deo ove epidemiološke tranzicije izazvan je promenama u rastu stanovništva i starenju, ali je ubrzan širokim poboljšanjima SDI koji su takođe snažno korelirali sa rastućim značajem NCD. I ukupni DALY i starostno-standardizovane stope DALY za većinu uzroka iz Grupe 1 značajno su se smanjile do 2015, a iako je ukupni teret porastao za većinu NCD, starostno-standardizovane stope DALY zbog NCD su opale. Ipak, starostno-standardizovane stope DALY zbog nekoliko NCD sa visokim teretom (uključujući osteoartritis, poremećaje upotrebe droga, depresiju, dijabetes, kongenitalne greške na rođenju i bolesti kože, usta i čula) su ili porasle ili ostale nepromenjene, što je dovelo do povećanja njihovog relativnog rangiranja u mnogim geografskim područjima. Od 2005. do 2015, HALE na rođenju se povećao u proseku za 2,9 godina (95% interval nesigurnosti 2,9-3,0) za muškarce i 3,5 godina (3,4-3,7) za žene, dok se HALE sa 65 godina poboljšao za 0,85 godina (0,78-0,92) i 1,2 godine (1,1-1,3), respektivno. Rastući SDI bio je povezan sa dosledno višim HALE i nešto manjom proporcijom života provedenog sa funkcionalnim gubitkom zdravlja; međutim, rastući SDI je bio povezan sa povećanjem ukupnog invaliditeta. Mnoge zemlje i teritorije u Centralnoj Americi i istočnoj podsaharskoj Africi imale su sve niže stope tereta bolesti nego što se očekivalo s obzirom na njihov SDI. U isto vreme, podskup geografskih područja zabeležio je rastući jaz između uočenih i očekivanih nivoa DALY, trend vođen uglavnom rastućim teretom zbog rata, međuljudskog nasilja i raznih NCD. INTERPRETACIJA Zdravlje se globalno poboljšava, ali to znači da više populacija provodi više vremena sa funkcionalnim gubitkom zdravlja, što predstavlja apsolutno širenje morbiditeta. Proporcija života provedenog u lošem zdravlju se donekle smanjuje sa povećanjem SDI, relativna kompresija morbiditeta, što podržava nastavak napora za podizanje ličnog prihoda, poboljšanje obrazovanja i ograničavanje fertiliteta. Naša analiza DALY i HALE i njihovog odnosa sa SDI predstavlja robustan okvir na kojem se može meriti zdravstvena performansa specifična za geografsko područje i napredak SDG. Pokretači tereta bolesti specifični za zemlju, posebno za uzroke sa višim DALY od očekivanih, treba da informišu finansijska i istraživačka ulaganja, napore prevencije, zdravstvene politike i inicijative za poboljšanje zdravstvenog sistema za sve zemlje duž kontinuuma razvoja. FINANSIRANJE Fondacija Bil i Melinda Gejts.
|
583260
|
Nepoželjni lekovi događaji (ADEs) predstavljaju štetne efekte povezane sa upotrebom određenih lekova u normalnim dozama, što je ključno za odobravanje leka u kliničkoj upotrebi ili njegovo zadržavanje na tržištu. Mnogi ADEs se ne otkrivaju u kliničkim ispitivanjima sve dok lek ne bude odobren za kliničku upotrebu, što rezultira štetnim morbiditetom i mortalitetom. Do danas, milioni ADEs su prijavljeni širom sveta. Metode za izbegavanje ili smanjenje ADEs predstavljaju važno pitanje u otkrivanju i razvoju lekova. Ovde smo prikazali sveobuhvatnu bazu podataka o nepoželjnim lekovim događajima (pod nazivom MetaADEDB), koja je uključivala više od 520.000 asocijacija lek-ADE među 3059 jedinstvenih jedinjenja (uključujući 1330 lekova) i 13.200 ADE stavki putem integracije podataka i pretraživanja teksta. Sva jedinjenja i ADEs su označeni najčešće korišćenim konceptima definisanim u Medical Subject Headings (MeSH). Istovremeno, razvijena je računarska metoda, pod nazivom fenotipska mrežna metoda zaključivanja (PNIM), za predviđanje potencijalnih ADEs na osnovu baze podataka. Površina ispod krive radne karakteristike prijemnika (AUC) je veća od 0,9 putem 10-struke unakrsne validacije, dok je AUC vrednost iznosila 0,912 za spoljni validacioni skup izvučen iz Sistema za prijavljivanje neželjenih događaja američke FDA, što je ukazalo da je prediktivna sposobnost metode pouzdana. MetaADEDB je dostupan besplatno na http://www.lmmd.org/online_services/metaadedb/. Baza podataka i metoda pružaju nam korisno sredstvo za pretragu poznatih neželjenih efekata ili predviđanje potencijalnih neželjenih efekata za dati lek ili jedinjenje.
|
597790
|
Iako se funkcije mastocita klasično povezuju sa alergijskim reakcijama, nedavne studije ukazuju da ove ćelije doprinose drugim uobičajenim bolestima kao što su multipla skleroza, reumatoidni artritis, ateroskleroza, aneurisma aorte i karcinom. Ova studija predstavlja dokaze da mastociti takođe doprinose dijeta-indukovanom gojaznosti i dijabetesu. Na primer, belo masno tkivo (WAT) gojaznih ljudi i miševa sadrži više mastocita nego WAT njihovih vitkih kolega. Štaviše, u kontekstu miševa na zapadnjačkoj ishrani, genetički induciran nedostatak mastocita ili njihova farmakološka stabilizacija smanjuje povećanje telesne težine i nivoe inflamatornih citokina, hemokina i proteaza u serumu i WAT-u, zajedno sa poboljšanom glukoznom homeostazom i potrošnjom energije. Mehanističke studije otkrivaju da mastociti doprinose angiogenezi WAT-a i mišića, kao i povezanoj apoptozi i aktivnosti katepsina. Eksperimenti adaptivnog transfera citokin-deficijentnih mastocita pokazuju da ove ćelije, stvaranjem interleukina-6 (IL-6) i interferona-gama (IFN-gama), doprinose ekspresiji cistein proteaze katepsina, apoptozi i angiogenezi u mišjem masnom tkivu, čime podstiču dijeta-indukovanu gojaznost i intoleranciju glukoze. Naši rezultati koji pokazuju smanjenu gojaznost i dijabetes kod miševa tretiranih klinički dostupnim agensima za stabilizaciju mastocita sugerišu potencijal za razvoj novih terapija za ova uobičajena ljudska metabolička oboljenja.
|
612002
|
Ekstracelularni amino-terminalni domeni (ATD) podjedinica jonskih glutamatnih receptora čine poluautonomnu komponentu svih glutamatnih receptora koja se nalazi distalno od membrane i kontrolira iznenađujuće raznolik skup funkcija receptora. Ove funkcije uključuju sastavljanje podjedinica, transport receptora, aktiviranje kanala, potentnost agonista i alosteričku modulaciju. Mnoge divergentne karakteristike različitih klasa jonskih glutamatnih receptora i različitih podjedinica unutar klase mogu proizilaziti iz diferencijalne regulacije od strane amino-terminalnih domena. Sve veće saznanje o strukturi i funkciji amino-terminalnih domena prikazano u ovom pregledu moglo bi omogućiti ciljanje ovog regiona za terapijsku modulaciju glutamatergičke signalizacije. U tom cilju, antagonisti NMDA receptora koji stupaju u interakciju sa GluN2B ATD pokazuju obećanje u animalnim modelima ishemije, neuropatskog bola i Parkinsonove bolesti.
|
623486
|
Centrifugalna elutrijacija je korišćena za dalje izolovanje humanih perifernih krvnih monocita (HPBM) iz ćelija obogaćenih mononuklearnim ćelijama prikupljenim kao sekundarna komponenta nakon uzoraka koncentracije trombocita. HPBM su dobijeni u jednoj ili dve populacije koje su se sastojale od ukupnih HPBM ili malih (SM) i velikih monocita (LM). Elutrijacija je izvedena na 3.500 +/- 5 o/min za razdvajanje limfocita i HPBM u PBS bez Ca++ i Mg++ i bez EDTA. Prosečno 5,05 +/- 1,50 x 10⁸ HPBM je dobijeno u ukupnim HPBM sa čistoćom od 95% +/- 3%. SM i LM su dobijeni podelom ukupnih HPBM u dve jednake populacije sa čistoćom HPBM od 92% +/- 3% odnosno 93% +/- 3%, određenom bojenjem na nespecifičnu esterazu. Pokazalo se da medijumi za elutrijaciju nemaju uticaja na održivost isključivanjem tripanskim plavim. Sve tri HPBM populacije su pokazale da su histohemijski (odsustvo reaktivnosti na leu-1 i leu-7) i funkcionalno (smanjenje aktivnosti NK ćelija) pročišćene od populacije limfocita. HPBM populacije su bile obogaćene bojenjem monoklonskim antitelesima HLA-Dr, OKM-1, OKM-5, MY-8 i leu M-3. Nije bilo razlika u procentu pozitivnih ćelija između SM i LM populacija za bilo koja monocit-specifična monoklonska antitela. Sve tri monocitne populacije su posredovale antitelo-zavisnu ćelijski posredovanu citotoksičnost prema humanim crvenim krvnim zrncima, pri čemu je LM posredovao veću lizu (27,0% +/- 5%) nego SM (7% +/- 3%). (SAŽETAK SKRAĆEN NA 250 REČI)
|
641786
|
Recidivirajuća akutna limfoblastna leukemija (ALL) u dečjem uzrastu nosi lošu prognozu, uprkos intenzivnom ponovnom lečenju, zbog intrinzičke rezistencije na lekove. Biološki putevi koji posreduju u rezistenciji nisu poznati. Ovde izveštavamo o transkriptomskim profilima uparenih uzoraka koštane srži pri djiagnozi i recidivu od deset osoba sa pedijatrijskom B-limfoblastnom leukemijom koristeći RNK sekvenciranje. Transkriptomsko sekvenciranje identifikovalo je 20 novo stečenih, novih nesinonimih mutacija koje nisu bile prisutne pri početnoj djiagnozi, pri čemu su dve osobe imale recidiv-specifične mutacije u istom genu, NT5C2, koji kodira 5'-nukleotidazu. Sekvenciranje punog egzona NT5C2 završeno je na dodatnih 61 uzorku recidiva, identifikujući dodatne mutacije u 5 slučajeva. Enzimska analiza mutantnih proteina pokazala je da su bazne supsitucije donele povećanu enzimsku aktivnost i otpornost na lečenje terapijama analozima nukleozida. Klinički, sve osobe koje su imale mutacije u NT5C2 imale su rani recidiv, unutar 36 meseci od početne djiagnoze (P = 0.03). Ovi rezultati sugerišu da su mutacije u NT5C2 povezane sa nadrastanjem klonova otpornih na lekove kod ALL.
|
649951
|
Objašnjenje: Endogeni i egzogeni kanabinoidi koji deluju preko CB1 kanabinoidnih receptora uključeni su u kontrolu različitih bihevioralnih i neuroendokrinih funkcija, uključujući emocionalne odgovore, kao i procese učenja i pamćenja. Nedavno su stvoreni miševi sa isključenim genom za CB1 kanabinoidni receptor, i ove životinje predstavljaju izvrstan alat za procenu neurofiziologije endogenog kanabinoidnog sistema. Ciljevi: Utvrditi ulogu CB1 kanabinoidnog receptora u nekoliko emocionalno povezanih bihevioralnih odgovora, uključujući agresivnost, anksioznost, depresiju i modele učenja, koristeći miševe sa isključenim CB1 genom. Metode: Evaluirali smo spontane odgovore miševa sa isključenim CB1 genom i kontrola divljeg tipa u različitim bihevioralnim paradigmama, uključujući test svetle/tamne kutije, hronični nepredvidiv blagi stres, test rezident-uljez i paradigmu aktivnog izbegavanja. Rezultati: Naši nalazi su pokazali da su miševi sa isključenim CB1 genom pokazali povećanje agresivnog odgovora merenog u testu rezident-uljez i anksiolitički sličan odgovor u testu svetle/tamne kutije. Štaviše, kod miševa sa isključenim CB1 genom primećena je veća osetljivost za ispoljavanje depresivno sličnih odgovora u proceduri hroničnog nepredvidivog blagog stresa, što ukazuje na povećanu podložnost za razvoj anhedoničnog stanja kod ovih životinja. Konačno, miševi sa isključenim CB1 genom pokazali su značajno povećanje uslovljenih odgovora proizvedenih u modelu aktivnog izbegavanja, što ukazuje na poboljšanje procesa učenja i pamćenja. Zaključci: Sveukupno ovi nalazi pokazuju da su endogeni kanabinoidi kroz aktivaciju CB1 receptora uključeni u kontrolu emocionalnog ponašanja i učestvuju u fiziološkim procesima učenja i pamćenja.
|
654735
|
Glioma je najčešći tip primarnih tumora mozga. Ekstracelularne vezikule, u obliku egzosoma, poznato je da posreduju u komunikaciji između ćelija prenoseći proteine i nukleinske kiseline izvedene iz ćelija, uključujući različite mikroRNA (miRNA). Ovde smo ispitivali cerebrospinalni likvor (CSF) od pacijenata sa rekurentnom gliomom na nivoe kancerogenih miRNA, i procenili vrednosti za prognozu upoređivanjem merenja nivoa miR-21 u CSF-u, serumu i egzosomima. Uzorci od sedamdeset pacijenata sa gliomom nakon operacije upoređeni su sa onima od pacijenata sa traumom mozga kao netumorskom kontrolnom grupom. Nivoi egzosomske miR-21 u CSF-u pacijenata sa gliomom bili su značajno viši nego u kontrolnoj grupi; dok nije uočena razlika u ekspresiji miR-21 izvedene iz egzosoma seruma. Nivoi egzosomske miR-21 izvedene iz CSF-a korelirali su sa metastazama tumora u kičmenom kanalu/ventrikulama i recidivom sa anatomskom preferencijom mesta. Iz dodatnih 198 uzoraka tkiva glioma, potvrdili smo da su nivoi miR-21 povezani sa stepenom tumora pri dijagnozi i negativno korelirali sa srednjim vrednostima ukupnog preživljavanja pacijenata. Zatim smo koristili lentivirusni inhibitor da supresiramo ekspresiju miR-21 u U251 ćelijama. Rezultati su pokazali da su nivoi ciljnih gena miR-21, PTEN, RECK i PDCD4, bili regulisani naviše na proteinskom nivou. Stoga smo zaključili da se nivoi egzosomske miR-21 mogu pokazati kao obećavajući pokazatelj za dijagnozu i prognozu glioma, posebno sa vrednostima za predviđanje recidiva tumora ili metastaza.
|
663464
|
Nedavne studije pružaju dokaze o povezanosti metilacije DNK i ekspresije gena koji kodiraju proteine sa starenjem kod ljudi. Odnosi ekspresije mikroRNK sa starošću i kliničkim ishodima povezanim sa starenjem nisu detaljno okarakterisani. Istražili smo povezanost starosti sa ekspresijom mikroRNK u punoj krvi kod 5221 odrasle osobe i identifikovali 127 mikroRNK koje su bile diferencirano eksprimirane u odnosu na starost pri P < 3,3 × 10-4 (Bonferonijevom korekcijom). Većina mikroRNK je bila manje eksprimirana kod starijih osoba. Integrativna analiza ekspresije mikroRNK i iRNK otkrila je promene u ekspresiji iRNK povezane sa starenjem, koje su verovatno pokretane od strane mikroRNK povezanih sa starenjem u putevima koji uključuju procesiranje RNK, translaciju i imunu funkciju. Prilagodili smo linearni model za predviđanje 'mikroRNK starosti' koji je uključivao nivoe ekspresije 80 mikroRNK. MikroRNK starost je umereno korelirala sa predviđenom starošću iz metilacije DNK (r = 0,3) i ekspresije iRNK (r = 0,2), što sugerije da mikroRNK starost može upotpuniti modele za predviđanje starosti bazirane na iRNK i epigenetici. Koristili smo razliku između mikroRNK starosti i hronološke starosti kao biomarker ubrzanog starenja (Δstarost) i otkrili da je Δstarost bila povezana sa smrtnošću od svih uzroka (odnos rizika 1,1 po godini razlike, P = 4,2 × 10-5 prilagođeno za pol i hronološku starost). Dodatno, Δstarost je bila povezana sa koronarnom bolešću srca, hipertenzijom, krvnim pritiskom i nivoom glukoze. Zaključno, konstruisali smo model za predviđanje starosti baziran na mikroRNK koristeći profilisanje ekspresije mikroRNK u punoj krvi. MikroRNK povezane sa starenjem i njihove mete imaju potencijalnu korisnost za otkrivanje ubrzanog starenja i predviđanje rizika za bolesti povezane sa starenjem.
|
665817
|
CILJEVI Frontotemporalna lobarna degeneracija (FTLD) je klinički i patološki heterogena. Iako je povezana sa varijacijama u MAPT, GRN i C9ORF72, patogeneza ovih, kao i drugih negenetskih oblika FTLD, ostaje nepoznata. Epigenetski faktori poput regulacije histona putem histon deacetilaza (HDAC) mogu igrati ulogu u disregulaciji transkripcione aktivnosti, za koju se smatra da leži u osnovi neurodegenerativnog procesa. METODE Distribucija i intenzitet HDAC4, HDAC5 i HDAC6 polukvantitativno su procenjeni na imunohistohemijski obojenim presecima temporalnog korteksa sa hipokampusom i malog mozga, od 33 patološki potvrđena slučaja FTLD i 27 kontrola. REZULTATI Pronašli smo značajno veći intenzitet citoplazmatskog imunohistohemijskog bojenja za HDAC4 i HDAC6 u granulisanim ćelijama zubastog girusa kod slučajeva FTLD u odnosu na kontrole, i specifično kod slučajeva FTLD tau-Pik u odnosu na FTLD tau-MAPT i kontrole. Nisu uočene razlike između FTLD-TDP podtipova, niti između različitih genetskih i negenetskih oblika FTLD. Nisu primećene promene u HDAC5 kod bilo kog slučaja FTLD ili kontrola. ZAKLJUČAK Disregulacija HDAC4 i/ili HDAC6 mogla bi igrati ulogu u patogenezi FTLD-tau povezane sa Pikovim telesima, iako njihov nedostatak imunohistohemijskog bojenja ukazuje da takve promene ne doprinose direktno formiranju Pikovih tela.
|
667451
|
Klon evolucija je ključna karakteristika progresije kancera i recidiva. Proučavali smo intratumoralnu heterogenost u 149 slučajeva hronične limfocitne leukemije (HLL) integrišući sekvenciranje celog egzoma i broj kopija kako bismo izmerili udeo ćelija kancera koje nose svaku somatsku mutaciju. Identifikovali smo pokretačke mutacije kao pretežno klonalne (npr. MYD88, trisomiju 12 i del(13q)) ili subklonalne (npr. SF3B1 i TP53), što odgovara ranijim i kasnijim događajima u evoluciji HLL. Uzorkovali smo ćelije leukemije od 18 pacijenata u dve vremenske tačke. Deset od dvanaest slučajeva HLL tretiranih hemoterapijom (ali samo jedan od šest bez lečenja) doživelo je klonu evoluciju, pretežno uključujući subklonove sa pokretačkim mutacijama (npr. SF3B1 i TP53) koji su se vremenom širili. Štaviše, prisustvo subklonalne pokretačke mutacije bilo je nezavisni faktor rizika za brzu progresiju bolesti. Naša studija stoga otkriva obrasce klonske evolucije u HLL, pružajući uvid u njen postepeni razvoj, i povezuje prisustvo subklonova sa nepovoljnim kliničkim ishodima.
|
680949
|
Diploidne ćelije kvasaca pupanja proizvode haploidne ćelije kroz razvojni program sporulacije, koji se sastoji od mejoze i morfogeneze spora. DNK mikronizovi koji sadrže skoro svaki gen kvasca korišćeni su za ispitivanje promena u ekspresiji gena tokom sporulacije. Primećeno je najmanje sedam različitih vremenskih obrazaca indukcije. Čini se da je transkripcioni faktor Ndt80 važan za indukciju velike grupe gena na kraju mejotičke profaze. Konsenzus sekvence za koje se zna ili pretpostavlja da su odgovorne za vremensku regulaciju mogle su se identifikovati isključivo analizom sekvenci koordinirano eksprimiranih gena. Vremenski obrazac ekspresije pružio je naznake o potencijalnim funkcijama stotina prethodno neokarakterisanih gena, od kojih neki imaju homologe kod kičmenjaka koji mogu funkcionisati tokom gametogeneze.
|
704526
|
POZADINA Poboljšanje dizajna i implementacije prakse zasnovane na dokazima zavisi od uspešnih intervencija za promenu ponašanja. Ovo zahteva odgovarajuću metodu za karakterizaciju intervencija i njihovo povezivanje sa analizom ciljanog ponašanja. Postoji mnoštvo okvira za intervencije promene ponašanja, ali nije jasno koliko dobro služe ovoj svrsi. Ovaj rad evaluira ove okvire, razvija i evaluira novi okvir sa ciljem da prevaziđe njihova ograničenja. METODE Sistematska pretraga elektronskih baza podataka i konsultacije sa stručnjacima za promenu ponašanja korišćene su za identifikaciju okvira intervencija promene ponašanja. Oni su evaluirani prema tri kriterijuma: sveobuhvatnost, koherentnost i jasna veza sa sveobuhvatnim modelom ponašanja. Novi okvir je razvijen da ispuni ove kriterijume. Pouzdanost sa kojom se može primeniti ispitana je u dve oblasti promene ponašanja: kontrola upotrebe duvana i gojaznost. REZULTATI Identifikovano je devetnaest okvira koji pokrivaju devet funkcija intervencije i sedam kategorija politike koje bi mogle omogućiti te intervencije. Niti jedan od pregledanih okvira nije pokrivao puni opseg funkcija intervencije ili politika, a samo manjina je ispunila kriterijume koherentnosti ili povezanosti sa modelom ponašanja. U središtu predloženog novog okvira je 'sistem ponašanja' koji uključuje tri esencijalna uslova: sposobnost, prilika i motivacija (ono što nazivamo 'COM-B sistem'). Ovo čini centar 'točka promene ponašanja' (BCW) oko koga su pozicionirane devet funkcija intervencije usmerenih na rešavanje nedostataka u jednom ili više od ovih uslova; oko ovoga su postavljene sedam kategorija politike koje bi mogle omogućiti te intervencije da se dogode. BCW je pouzdano korišćen za karakterizaciju intervencija unutar strategije kontrole duvana engleskog Ministarstva zdravlja iz 2010. godine i smernica Nacionalnog instituta za zdravlje i kliničku izvrsnosti o smanjenju gojaznosti. ZAKLJUČCI Intervencije i politike za promenu ponašanja mogu se korisno karakterisati pomoću BCW-a koji se sastoji od: 'sistema ponašanja' u centru, okruženog funkcijama intervencije, a zatim kategorijama politike. Potrebna su istraživanja da se utvrdi u kojoj meri BCW može dovesti do efikasnijeg dizajna efektivnih intervencija.
|
708425
|
HIV se nastavlja širiti širom sveta, uglavnom putem seksualnog kontakta. Uprkos napretku u lečenju i nezi, sprečavanje prenošenja vakcinama ili mikrobicidima pokazalo se teškim. Obećavajuća strategija za izbegavanje prenošenja je profilaktičko lečenje antiretroviralnim lekovima pre izlaganja HIV-u. U toku su klinička ispitivanja koja procenjuju efikasnost dnevnog lečenja inhibitorima reverzne transkriptaze tenofovir disoproxil fumaratom (TDF) ili Truvadom (TDF plus emtricitabin). Pretpostavili smo da bi intermitentno profilaktičko lečenje dugodelujućim antivirusnim lekovima bilo podjednako efikasno kao dnevno doziranje u blokiranju najranijih faza virusne replikacije i sprečavanju prenošenja putem sluznice. Ovu hipotezu smo testirali dajući povremeno profilaktičku Truvadu makaki majmunima, a zatim ih izlažući rektalno simijansko-humanom imunodeficijentnom virusu (SHIV) jednom nedeljno tokom 14 nedeļja. Jednostavan režim sa oralnom dozom Truvade datom 1, 3 ili 7 dana pre izlaganja, praćen drugom dozom 2 sata nakon izlaganja, bio je podjednako zaštitnički kao dnevno uzimanje leka, verovatno zbog dugog intracelularnog zadržavanja lekova. Pored toga, režim sa dve doze započet 2 sata pre ili nakon izlaganja virusu bio je efikasan, a potpuna zaštita postignuta je udvostručavanjem koncentracije Truvade u obe doze. Nismo videli zaštitu ako je prva doza odložena do 24 sata nakon izlaganja, što naglašava važnost blokiranja početne replikacije u sluznici. Naši rezultati pokazuju da intermitentno profilaktičko lečenje antivirusnim lekom može biti veoma efikasno u sprečavanju infekcije SHIV-om, sa širokim prozorom zaštite. Oni pojačavaju mogućnost razvoja izvodljivih, isplativih strategija za sprečavanje prenošenja HIV-a kod ljudi.
|
712078
|
Cistična fibroza je uzrokovana mutacijama u regulatoru transmembranske provodljivosti cistične fibroze (kodiranog genom Cftr) koje narušavaju njegovu ulogu apikalnog hloridnog kanala koji podržava transport bikarbonata. Osobe sa cističnom fibrozom pokazuju zadržanu, zadebljanu sluz koja začepljuje disajne puteve i opstruira luminalne organe, kao i brojne druge abnormalnosti koje uključuju upalu zahvaćenih organa, promene u metabolizmu lipida i insulinsku rezistenciju. Ovde pokazujemo da kolonične epitelne ćelije i celokupno plućno tkivo miševa sa deficijencijom Cftr-a pokazuju defekt u funkciji receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma-gama (PPAR-gama, kodiranog genom Pparg) koji doprinosi patološkom programu ekspresije gena. Lipidomska analiza koloničnih epitelnih ćelija sugerira da ovaj defekt delimično proizilazi iz smanjenih količina endogenog liganda PPAR-gama 15-keto-prostaglandina E(2) (15-keto-PGE(2)). Tretman miševa sa deficijencijom Cftr-a sintetičkim ligandom PPAR-gama roziglitazonom delimično normalizuje promenjeni obrazac ekspresije gena povezan sa deficijencijom Cftr-a i smanjuje težinu bolesti. Roziglitazon nema uticaja na sekreciju hlorida u kolonu, ali povećava ekspresiju gena koji kodiraju karboanhidraze 4 i 2 (Car4 i Car2), povećava sekreciju bikarbonata i smanjuje zadržavanje sluzi. Ove studije otkrivaju reverzibilni defekt u PPAR-gama signalizaciji u ćelijama sa deficijencijom Cftr-a koji se može farmakološki korigovati kako bi se ublažila težina fenotipa cistične fibroze kod miševa.
|
750781
|
POZADINA Malo studija je upoređivalo dugoročno stanje premošćenih graftova između pacijenata sa i bez dijabetesa, a postoji neizvesnost u pogledu toga da li dijabetes nezavisno predviđa loš klinički ishod nakon CABG-a. METODE I REZULTATI Među 1526 pacijenata u BARI studiji koji su podvrgnuti CABG-u kao početnoj revaskularizaciji, 99 od 292 (34%) sa lečenim dijabetesom (TDM) (oni na insulinu ili oralnim hipoglikemijskim agensima) i 469 od 1234 (38%) bez TDM-a imali su praćenu angiografiju. Angiogrami sa najdužim intervalom od početne operacije i pre bilo kakve perkutane intervencije na graftu (prosečno 3,9 godina) su pregledani. Prosečno 3,0 graftova je postavljeno tokom početnog CABG-a za pacijente sa TDM-om (n=297; interna mamarna arterija [IMA], 33%) i 2,9 graftova za pacijente bez TDM-a (n=1347; IMA, 34%). Pacijenti sa TDM-om su imali veću verovatnoću od onih bez TDM-a da imaju male (<1,5 mm) distalne krvne sudove za graft (29% naspram 22%) i sudove lošijeg kvaliteta (9% naspram 6%). Na kontrolnoj angiografiji, 89% IMA graftova je bilo bez stenoza ≥50% kod pacijenata sa TDM-om u poređenju sa 85% kod pacijenata bez TDM-a (P=0,23). Za venske graftove, odgovarajući procenti su bili 71% naspram 75% (P=0,40). Nakon statističke prilagodbe, TDM nije bio povezan sa prisustvom stenoze grafta ≥50% (prilagođeni odnos šansi, 0,87; 95% CI, 0,58 do 1,32). ZAKLJUČCI Uprkos tome što dijabetičari imaju manje distalne krvne sudove i sudove koji su ocenjeni kao lošijeg kvaliteta, čini se da dijabetes ne utiče negativno na prohodnost IMA ili venskih graftova tokom prosečnog četvorogodišnjeg praćenja. Prethodno uočene razlike u preživljavanju između pacijenata lečenih CABG-om sa i bez dijabetesa mogu biti u velikoj meri rezultat različitog rizika od smrtnosti od nekardijalnih uzroka.
|
751192
|
POZADINA Otvorene hromatinske regije koreliraju sa aktivnim regulatornim elementima u toku razvoja i poremećene su u bolestima. BAF (SWI/SNF) kompleks je ključan za razvoj i dokazano remodelira rekonstituisani hromatin in vitro i kontroliše dostupnost pojedinih regiona in vivo. Međutim, ostaje nejasno gde i kako BAF kontroliše krajolik otvorenog hromatina kako bi regulisao razvojne procese, poput diferencijacije ljudske epiderme. REZULTATI Koristeći novi "on-plate" ATAC-sekvencioni pristup za profilisanje krajolika otvorenog hromatina kod malog broja adherentnih ćelija, pokazujemo da je BAF kompleks neophodan za održavanje 11,6% otvorenih hromatinskih regiona u toku epidermalne diferencijacije. Ovi BAF-zavisni otvoreni hromatinski regioni su visoko specifični za tip ćelije i snažno su obogaćeni mestima vezivanja za p63, glavni epidermalni transkripcioni faktor. DNK sekvence mesta vezivanja p63 su inherentno sklone formiranju nukleosoma i nedostupne su u drugim ćelijskim tipovima bez p63 kako bi se sprečila ektopična aktivacija. U epidermalnim ćelijama, BAF i p63 se međusobno regrutuju kako bi održali 14.853 otvorena hromatinska regiona. Dalje dokazujemo da BAF i p63 kooperativno pozicioniraju nukleosome dalje od mesta vezivanja p63 i regrutuju transkripcioni aparat kako bi kontrolisali diferencijaciju tkiva. ZAKLJUČCI BAF pokazuje visoku specifičnost u kontroli krajolika otvorenog hromatina tokom epidermalne diferencijacije kroz saradnju sa glavnim transkripcionim faktorom p63 kako bi održao lozno-specifične otvorene hromatinske regije.
|
752423
|
POZADINA Smanjenje podatljivosti velikih kardiovaskularnih (centralnih) arterija je nezavisni faktor rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti sa starenjem. METODE I REZULTATI Odredili smo ulogu redovne fizičke aktivnosti na smanjenje podatljivosti centralnih arterija povezano sa starenjem korišćenjem i presekcionalnog i interventnog pristupa. Prvo, proučavali smo 151 zdravog muškarca uzrasta od 18 do 77 godina: 54 su bila sedentarna, 45 su bila rekreativno aktivna, a 53 su bila trenirana za izdržljivost. Podatljivost centralnih arterija (istovremeni B-mode ultrazvuk i aterijska aplanciona tonometrija na zajedničkoj karotidnoj arteriji) bila je niža (P:<0,05) kod muškaraca srednjeg i starijeg uzrasta nego kod mladih muškaraca u sve tri grupe. Nije bilo značajnih razlika između sedentarnih i rekreativno aktivnih muškaraca u bilo kom uzrastu. Međutim, podatljivost arterija kod treniranih muškaraca srednjeg i starijeg uzrasta bila je 20% do 35% veća nego u dve manje aktivne grupe (P:<0,01). Kao takve, razlike u podatljivosti centralnih arterija povezane sa starenjem bile su manje kod treniranih muškaraca nego kod sedentarnih i rekreativno aktivnih muškaraca. Drugo, proučavali smo 20 sedentarnih zdravih muškaraca srednjeg i starijeg uzrasta (53+/-2 godine) pre i posle tromesečne aerobne vežbe interventnog karaktera (uglavnom hodanje). Redovna vežba povećala je podatljivost centralnih arterija (P:<0,01) na nivoe slične onima kod muškaraca srednjeg i starijeg uzrasta treniranih za izdržljivost. Ovi efekti bili su nezavisni od promena u telesnoj masi, adipozitetu, arterijskom krvnom pritisku ili maksimalnoj potrošnji kiseonika. ZAKLJUČCI Redovna aerobna vežba izdržljivosti ublažava smanjenje podatljivosti centralnih arterija povezano sa starenjem i vraća nivoe kod prethodno sedentarnih zdravih muškaraca srednjeg i starijeg uzrasta. Ovo može biti jedan od mehanizama pomoću kojeg redovna vežba smanjuje rizik od kardiovaskularnih bolesti u ovoj populaciji.
|
778436
|
Transkripcioni aktivator GAL4 u kvascu vezuje specifična mesta na DNK kako bi aktivirao transkripciju susednih gena1–5. Različite aktivirajuće regije GAL4 su bogate kiselim ostacima i pretpostavlja se da ove regije stupaju u interakciju sa drugim proteinskim komponentama transkripcionog mehanizma (kao što je protein koji vezuje TATA sekvencu ili RNK polimeraza II), dok se region za vezivanje DNK postavlja tako da pozicionira aktivirajuću regiju u blizini gena6,7,8. Ovde pokazujemo da različiti derivati GAL4, kada su izraženi na visokim nivou u kvascu, inhibiraju transkripciju određenih gena koji nemaju mesta vezivanja za GAL4, da efikasniji aktivatori jače inhibiraju i da inhibicija ne zavisi od domena za vezivanje DNK. Mi predlažemo da ova inhibicija, koju nazivamo "squelching", odražava titraciju transkripcionog faktora od strane aktivirajuće regije GAL4.
|
791050
|
CILJ Utvrditi da li je veća prethodna izloženost česticama zagadivača vazduha povezana sa učestalim visokim simptomima anksioznosti. DIZAJN Opservaciona kohortna studija. POSTAVKA Studija zdravlja medicinskih sestara. UČESNICE 71.271 žena uključena u Studiju zdravlja medicinskih sestara koje žive širom kontinentalnih Sjedinjenih Država, a koje su imale validne procene izloženosti čestičnoj materiji za najmanje jedan period izloženosti od interesa i podatke o simptomima anksioznosti. GLAVNI ISHODI MJERENJA Značajno visoki simptomi anksioznosti, definisani kao rezultat od 6 ili više bodova na subskali fobične anksioznosti Crown-Crisp indeksa, primenjenog 2004. godine. REZULTATI 71.271 ispunjavajuća žena bila je starosti između 57 i 85 godina (prosječno 70 godina) u vrijeme procjene simptoma anksioznosti, sa prevalencom visokih simptoma anksioznosti od 15%. Izloženost čestičnoj materiji okarakterisana je korišćenjem procijenjene prosječne izloženosti čestičnoj materiji prečnika <2,5 μm (PM2,5) i 2,5 do 10 μm (PM2,5-10) u periodu od jednog mjeseca, tri mjeseca, šest mjeseci, jedne godine i 15 godina prije procjene simptoma anksioznosti, i rezidencijalne udaljenosti do najbliže glavne putanje dvije godine prije procjene. Značajno povećane šanse za visoke simptome anksioznosti uočene su sa većom izloženošću PM2,5 za višestruke prosječne periode (na primjer, odnos šansi po porastu od 10 µg/m³ u prethodnom jednomjesječnom prosjeku PM2,5: 1,12, 95% interval pouzdanosti 1,06 do 1,19; u prethodnom 12-mjesečnom prosjeku PM2,5: 1,15, 1,06 do 1,26). Modeli koji uključuju višestruke prozore izloženosti sugerisali su da su kratkoročni prosječni periodi relevantniji od dugoročnih prosječnih perioda. Nije bilo povezanosti između anksioznosti i izloženosti PM2,5-10. Rezidencijalna blizina glavnim putanjama nije bila povezana sa simptomima anksioznosti na način zavisne doze. ZAKLJUČCI Izloženost finoj čestičnoj materiji (PM2,5) bila je povezana sa visokim simptomima anksioznosti, pri čemu su skorije izloženosti potencijalno relevantnije od udaljenijih izloženosti. Neophodna su istraživanja koja procjenjuju da li bi smanjenje izloženosti ambijentalnom PM2,5 smanjilo opterećenje na populacionom nivou klinički relevantnih simptoma anksioznosti.
|
797114
|
Skorašnje istraživanje otkrilo je mehanizam usporavanja starenja kod kvasca putem prirodnog jedinjenja koje specifično utiče na redoks procese u mitohondrijama. U ovom mehanizmu, egzogeno dodata litoholna žučna kiselina ulazi u ćelije kvasca, akumulira se uglavnom u unutrašnjoj mitohondrijskoj membrani i izaziva starosno remodelovanje sinteze i kretanja fosfolipida unutar obe mitohondrijske membrane. Takvo remodelovanje dinamike mitohondrijskih fosfolipida napreduje sa hronološkim starenjem ćelije kvasca i na kraju uzrokuje značajne promene u lipidomu mitohondrijskih membrana. Ove promene u sastavu membranskih fosfolipida menjaju obilje i morfologiju mitohondrija, što zatim pokreće promene u hronologiji starenja u vezi sa redoks procesima koji određuju dugovečnost, kao što su mitohondrijsko disanje, održavanje mitohondrijskog membranskog potencijala, očuvanje ćelijske homeostaze reaktivnih kiseoničnih vrsta proizvedenih u mitohondrijama, i sprezanje transporta elektrona sa sintezom ATP-a.
|
803312
|
Složenost ljudskog mozga otežala je proučavanje mnogih poremećaja mozga na model organizmima, naglašavajući potrebu za in vitro modelom ljudskog razvoja mozga. Ovde smo razvili trodimenzionalni organski kulturni sistem izveden iz humanih pluripotentnih matičnih ćelija, nazvan cerebralni organoidi, koji razvijaju različite diskretne, iako međuzavisne, regije mozga. One uključuju cerebralni korteks koji sadrži populacije progenitora koje se organizuju i proizvode zrele podtipove kortikalnih neurona. Štaviše, pokazano je da cerebralni organoidi ponavljaju karakteristike ljudskog kortikalnog razvoja, odnosno karakterističnu organizaciju progenitorskih zona sa obiljem glijalnih matičnih ćelija spoljašnjeg radijalnog sloja. Konačno, koristimo RNK interferenciju i pacijent-specifične inducirane pluripotentne matične ćelije za modeliranje mikrocefalije, poremećaja koji je bio teško ponoviti na miševima. Pokazujemo preuranjenu neuronsku diferencijaciju u organoidima pacijenata, nedostatak koji bi mogao pomoći u objašnjenju fenotipa bolesti. Zajedno, ovi podaci pokazuju da trodimenzionalni organoidi mogu ponoviti razvoj i bolest čak i u ovom najsloženijem humanom tkivu.
|
810480
|
Postoje jaki dokazi o genetskom doprinosu epilepsiji, ali se obično pretpostavlja da je taj genetski doprinos ograničen na 'generalizovane' epilepsije i da većina oblika 'parcijalne' epilepsije nisu genetski. U analizi povezivanja jedne porodice koja uključuje 11 obolelih osoba, dobili smo snažne dokaze za lokalizaciju gena za parcijalnu epilepsiju. Ovaj gen podložnosti mapira se na hromozom 10q, sa maksimalnim lod skorom od 3,99 za D10S192 pri θ=0,0. Sve obolele osobe dele jedan haplotip za sedam čvrsto povezanih susednih markera; maksimalni lod skor za ovaj haplotip iznosi 4,83 pri θ=0,0. Ključni rekombinanti smeštaju lokus podložnosti unutar intervala od 10 centimorgana.
|
831167
|
Poslednjih godina, postoji širok interes i veliki broj publikacija o primeni tehnika teorije grafova u konstruisanju i analizi biološki informisanih genskih mreža iz skupova podataka o ćelijskim linijama raka. Trenutna istraživanja pretežno su se bavila celokupnim statičkim, topološkim prikazom mreže i nisu ispitivala primenu tehnika teorije grafova u evolucijskim istraživanjima raka. Brojne od ovih studija koristile su metrike teorije grafova, poput stepena, izmeđunosti i centralnosti bliskosti, kako bi identifikovale važne genske čvorove u ovim mrežama. Međutim, one nisu u potpunosti istražile značaj gena tokom različitih faza bolesti. Prethodne publikacije o humanom glioblastomu identifikovale su četiri podtipa glioblastoma kod odraslih, na osnovu karakterističnih gena. U jednoj takvoj publikaciji, Verhaak i saradnici su otkrili da se podtipovi podudaraju sa uskim rasponom medijane preživljavanja, od 11,3 meseca za najagresivniji podtip, do 13,1 mesec za najmanje agresivni. U ovom radu, predstavljamo evolucijsko istraživanje glioblastoma zasnovano na teoriji grafova, kategorizacijom prema podacima o preživljavanju, potvrđujući gene povezane sa različitim vremenima preživljavanja identifikovanim korišćenjem utvrđenih metrika teorije grafova. Ovaj rad proširuje primenu pristupa teorije grafova na evolucijske studije podataka o ćelijskim linijama raka.
|
841371
|
CILJ Proceniti pouzdanost odgovora pacijenata u novoj nacionalnoj anketi o iskustvima pacijenata kao osnovi za dodeljivanje finansijskih podsticaja lekarima. DIZAJN Analiza reprezentativnosti ispitanika u Anketi pacijenata opšte prakse u poređenju sa uzorkom (5,5 miliona pacijenata upisanih u 8273 ambulante opšte prakse u Engleskoj u januaru 2009) i opštom populacijom. Analiza pristrasnosti usled neodgovaranja ispitivala je vezu između stope odgovora ordinacija i rezultata ankete. Analiza pouzdanosti ankete procenjivala je udeo varijanse rezultata ordinacija koji se može pripisati stvarnim razlikama između ordinacija. REZULTATI Ukupna stopa odgovora iznosila je 38,2% (2,2 miliona odgovora), što je uporedivo sa stopama u anketama koje koriste sličnu metodologiju u Velikoj Britaniji. Među ispitanicima bili su nedovoljno zastupljeni muškarci, mladi odrasli i osobe koje žive u siromašnim područjima. Međutim, za pitanja vezana za plaćanje prema rezultatima, nije postojala sistematska povezanost između stopa odgovora i rezultata upitnika. Dva pitanja koja su pokretala isplate lekarima opšte prakse bila su pouzdane mere performansi ordinacija, sa prosečnim koeficijentima pouzdanosti na nivou ordinacije od 93,2% i 95,0%. Manje od 3% i 0,5% ordinacija imalo je manje od broja odgovora potrebnog za postizanje konvencionalnih nivoa pouzdanosti od 90% i 70%. Promena formule isplate 2009. dovela je do povećanja prosečnog uticaja slučajnih varijacija u ocenama pacijenata na isplate lekarima opšte prakse u poređenju sa isplatama iz 2007. i 2008. ZAKLJUČCI Postoji malo dokaza koji podržavaju zabrinutost nekih lekara opšte prakse da su niske stope odgovora i selektivna pristrasnost usled neodgovaranja doveli do sistematske nepravednosti u isplatama povezanim sa rezultatima upitnika. Studija otvara pitanja vezana za valjanost i pouzdanost isplata zasnovanih na anketama pacijenata i pruža pouke za Veliku Britaniju i druge zemlje koje razmatraju korišćenje iskustava pacijenata kao deo shema plaćanja prema rezultatima.
|
849771
|
CILJEVI Oznake za pića sa niskim sadržajem alkohola predstavljaju skup oznaka koje sadrže opise poput 'low' (nizak) ili 'lighter' (lakši) da označe sadržaj alkohola u pićima. Postoji sve veće interesovanje kreatora politike i proizvođača za proizvode sa nižim sadržajem alkohola. Međutim, nedostaju dokazi o tome kako opšta populacija percipira verbalne opise jačine. Ovo istraživanje ispituje percepciju potrošača o jačini (% ABV) i privlačnosti alkoholnih proizvoda koji koriste verbalne opise niske ili visoke jačine alkohola.
DIZAJN Eksperimentalna studija unutar ispitanika u kojoj su učesnici ocenjivali jačinu i privlačnost 18 termina koji označavaju nisku (devet termina), visoku (osam termina) i regularnu (jedan termin) jačinu za (1) vino ili (2) pivo prema pića koje preferiraju.
METODE Hiljadu šest storo odraslih (796 pijača vina i 804 pijača piva) uzorkovani iz nacionalno reprezentativnog panela Ujedinjenog Kraljevstva.
REZULTATI Low (nizak), Lower (niži), Light (lak), Lighter (lakši) i Reduced (smanjen) formirali su klaster i ocenjeni su kao da označavaju proizvode niže jačine od Regular (redovan), ali veće jačine od klastera sa pojačivačima koji se sastoji od Extra Low (ekstra nizak), Super Low (super nizak), Extra Light (ekstra lak) i Super Light (super lak). Slično grupisanje u percipiranoj jačini primećeno je među verbalnim opisima visoke jačine. Regular je bio najprivlačniji opis jačine, dok su verbalni opisi niske i visoke jačine koji koriste pojačivače ocenjeni kao najmanje privlačni.
ZAKLJUČCI Percipirana jačina i privlačnost alkoholnih proizvoda smanjivali su se što su verbalni opisi podrazumevali veće odstupanje od Regular. Implikacije ovih naloga razmatraju se u smislu političkih implikacija za označavanje alkohola niže jačine i povezanih javnozdravstvenih ishoda.
Izjava o doprinosu Šta je već poznato o ovoj temi? Trenutno zakonodavstvo Ujedinjenog Kraljevstva i EU ograničava broj verbalnih opisa niske jačine i pridruženi alkohol po zapremini (ABV) na 1,2% ABV i niže. Postoji sve veće interesovanje kreatora politike i proizvođača da prošire opseg proizvoda sa nižim sadržajem alkohola iznad trenutnog ograničenja od 1,2% ABV navedenog u nacionalnom zakonodavstvu. Nedostaju dokazi o tome kako opšta populacija percipira verbalne opise jačine alkoholnih proizvoda (i niske i visoke).
Šta ova studija dodaje? Verbalni opisi niže jačine vina i piva formiraju dva klastera i efikasno komuniciraju smanjen sadržaj alkohola. Low, Lower, Light, Lighter i Reduced smatrani su nižim po jačini od Regular (prosečan % ABV). Opisi koji koriste pojačivače (Extra Low, Super Low, Extra Light i Super Light) smatrani su najnižim po jačini. Slično grupisanje u percipiranoj jačini primećeno je među verbalnim opisima visoke jačine. Privlačnost alkoholnih proizvoda smanjivala se što su verbalni opisi podrazumevali veće odstupanje od Regular.
|
857189
|
Protein citotoksični T limfocitni antigen-4 (CTLA-4) je esencijalni negativni regulator imunskih odgovora, a njegov gubitak izaziva fatalnu autoimunost kod miševa. Proučavali smo veliku porodicu u kojoj je pet osoba imalo kompleksni, autosomno dominantni sindrom imunske disregulacije karakterisan hipogamaglobulinemijom, rekurentnim infekcijama i multiplim autoimunim kliničkim karakteristikama. Identifikovali smo heterozigotnu besmislenu mutaciju u eksonu 1 gena CTLA4. Skrining 71 nepovezanog pacijenta sa uporedivim kliničkim fenotipovima identifikovao je pet dodatnih porodica (devet osoba) sa prethodno neopisanim mutacijama na mestu spajanja i missense mutacijama u CTLA4. Klinička penetrantnost je bila nepotpuna (osam odraslih od ukupno 19 genetski dokazanih nosilaca mutacije CTLA4 smatrani su neafektiranim). Međutim, ekspresija proteina CTLA-4 bila je smanjena u regulatornim T ćelijama (Treg ćelijama) kako kod pacijenata tako i kod nosilaca sa mutacijama CTLA4. Dok su Treg ćelije generalno bile prisutne u povećanom broju kod ovih pojedinaca, njihova supresivna funkcija, vezivanje liganda za CTLA-4 i transendocitoza CD80 bile su oslabljene. Mutacije u CTLA4 takođe su bile povezane sa smanjenim brojem cirkulišućih B ćelija. Sve zajedno, mutacije u CTLA4 koje rezultiraju haploinsuficijencijom CTLA-4 ili oštećenim vezivanjem liganda dovode do poremećene homeostaze T i B ćelija i kompleksnog sindroma imunske disregulacije.
|
881332
|
Naš cilj je bio da testiramo hipotezu da žene bez prethodnih porođaja sa istorijom pobačaja imaju povećan rizik od depresije tokom kasne trudnoće, kao i 1, 6 i 12 meseci nakon porođaja, u poređenju sa ženama bez istorije pobačaja. Sproveli smo sekundarnu analizu longitudinalne kohortne studije, Studije o prvom detetu, i uporedili 448 trudnica sa istorijom pobačaja sa 2.343 trudnice bez istorije pobačaja u pogledu rizika od verovatne depresije (skor >12 na Edinburškoj skali za postpartalnu depresiju). Logistički regresioni modeli korišćeni su za procenu odnosa šansi u svakom vremenskom trenutku, a generalizovane jednačine procene korišćene su za dobijanje procena u longitudinalnoj analizi. Žene sa istorijom pobačaja nisu imale veću verovatnoću od žena bez istorije pobačaja da postignu skor u opsegu verovatne depresije tokom trećeg trimestra niti 6 ili 12 meseci nakon porođaja, ali su imale veću verovatnoću mesec dana nakon porođaja, nakon prilagođavanja za sociodemografske faktore (OR 1,66, 95% CI 1,03–2,69). Žene sa istorijom pobačaja mogu biti podložnije depresiji tokom prvog meseca nakon porođaja u odnosu na žene bez prethodnog pobačaja, ali čini se da ovaj efekat ne traje duže od tog perioda. Podržavamo promovisanje svesti o ovom pitanju i preporučujemo planiranje istraživanja radi identifikacije faktora rizika koji mogu dovesti do toga da žena sa istorijom pobačaja bude pod većim rizikom od depresije.
|
883747
|
Grupa 2 urođene limfoidne ćelije (ILC2) luče tip 2 citokine, koji štite od parazita, ali takođe mogu doprineti različitim zapaljenskim oboljenjima disajnih puteva. Ovde izveštavamo da je interleukin 1β (IL-1β) direktno aktivirao humane ILC2 ćelije i da je IL-12 izazvao pretvaranje ovih aktiviranih ILC2 ćelija u ILC1 ćelije koje proizvode interferon-γ (IFN-γ), što je IL-4 poništilo. Plastičnost ILC ćelija bila je manifestovana u obolelim tkivima pacijenata sa teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) ili hroničnim rinosinuzitisom sa nazalnim polipima (CRSwNP), koji su pokazivali IL-12 ili IL-4 karakteristike i nakupijanje ILC1 ili ILC2 ćelija, respektivno. Eosinofili su bili glavni ćelijski izvor IL-4, što je otkrilo međusobnu komunikaciju između ILC2 ćelija koje proizvode IL-5 i eosinofila koji proizvode IL-4. Predlažemo da IL-12 i IL-4 upravljaju funkcionalnim identitetom ILC2 ćelija i da njihova neravnoteža rezultira produženjem tip 1 ili tip 2 zapaljenja.
|
885056
|
Steroidni receptorski RNA aktivator (SRA), jedini poznati RNA koaktivator, pojačava transaktivaciju putem nuklearnih receptora (NR). Identifikovali smo SLIRP (SRA protein koji veže RNA interagujući sa peteljkom) koji se vezuje za funkcionalnu podstrukturu SRA-e, STR7. SLIRP je izražen u normalnim i tumorskim tkivima, sadrži motiv prepoznavanja RNA (RRM), potiskuje NR transaktivaciju na SRA- i RRM-zavisni način, pojačava efekat Tamoksifena i modulira povezivanje SRC-1 sa SRA-om. SHARP, korepresor koji sadrži RRM, takođe se vezuje za STR7, pojačavajući potiskivanje sa SLIRP-om. SLIRP kolokalizuje sa SKIP (Chr14q24.3), drugim NR koregulatorom, i smanjuje NR signalizaciju koju pojačava SKIP. SLIRP je regrutovan na endogene promotore (pS2 i metalotionein), potonji na SRA-zavisan način, dok je regrutovanje NCoR promotora zavisno od SLIRP-a. Većina endogenog SLIRP-a nalazi se u mitochondrijama. Naši podaci pokazuju da SLIRP modulira NR transaktivaciju, sugerišu da može regulisati mitochondrijsku funkciju i pružaju mehanistički uvid u interakcije između SRA-e, SLIRP-a, SRC-1 i NCoR-a.
|
888896
|
Naringenin, flavonoid, poseduje antiinflamatorna i imunomodulatorna svojstva. Istraživali smo da li naringenin može ublažiti alergenom izazvanu uporu dišnih puteva i njegov mogući mehanizam u mišjem modelu astme. Miševi su bili senzibilisani i izazvani ovalbuminom. Neki miševi su tretirani naringeninom pre izazivanja ovalbuminom. Procenjivali smo razvoj upore dišnih puteva i reaktivnost dišnih puteva. Interleukin (IL)4, IL13, hemokin (C-C motiv) ligand (CCL)5 i CCL11 u bronhoalveolarnom lavatu i ukupni IgE u serumu detektovani su ELISA testom. Razgradnja IkappaBalpha i inducibilna azot oksid sintaza (iNOS) u plućima mereni su Vestern blot metodom. Takođe smo testirali NF-kappaB vezivnu aktivnost elektroforetskim testom pokretljivosti. Nivoi iNOS, CCL5 i CCL11 mRNA detektovani su PCR-om u realnom vremenu. Naringenin je ublažio ovalbuminom izazvanu uporu dišnih puteva i reaktivnost dišnih puteva kod eksperimentalnih miševa. Miševi tretirani naringeninom imali su niže nivoe IL4 i IL13 u bronhoalveolarnom lavatu i niži ukupni serumski IgE. Nadalje, naringenin je inhibirao plućnu razgradnju IkappaBalpha i NF-kappaB DNK-vezivnu aktivnost. Nivoi CCL5, CCL11 i iNOS takođe su bili značajno smanjeni. Rezultati su pokazali da naringenin može igrati zaštitnu ulogu u procesu astme. Inhibicija NF-kappaB i smanjena ekspresija njegovih ciljnih gena mogu biti odgovorni za ovu pojavu.
|
928281
|
Tetrapolidija može nastati iz raznih mitotskih defekata ili defekata deobe kod ćelija sisara, a nasleđivanje više centrozoma izaziva aneuploidiju kada se tetrapolidne ćelije nastave da dele. Zaustavljanje ćelijskog ciklusa tetrapolidnih ćelija je stoga potencijalno kritična ćelijska kontrola. Ovde izveštavamo da primarne fibroblaste embriona pacova (REF52) i humani fibroblasti prepucija ulaze u senescenciju u tetrapolidnoj G1 fazi nakon neuspeha ćelijske deobe izazvane lekovima ili malim interferirajućim RNK (siRNA). Nasuprot tome, REF52 transformisane T-antigenom i p53+/+ HCT116 tumorske ćelije brzo postaju aneuploidne nastavljajući da se dele nakon neuspeha deobe. Tetrapolidne primarne ćelije brzo postaju kvešcentne, što je određeno gubitkom Ki-67 proliferacionog markera i fluorescentnog indikatora ćelijskog ciklusa zasnovanog na ubikvitinaciji/kasnog markera ćelijskog ciklusa geminina. Zaustavljanje nije posledica oštećenja DNK, jer γ-H2AX marker oštećenja DNK ostaje na kontrolnim nivoima nakon indukcije tetrapolidije. Zaustavljene tetrapolidne ćelije konačno ulaze u senescenciju, što je određeno SA-β-galaktosidaznom aktivnošću. Zaustavljanje tetrapolidije zavisi od ekspresije p16INK4a, jer siRNA suprimiranje p16INK4a zaobilazi tetrapolidno zaustavljanje, dopuštajući primarnim ćelijama da postanu aneuploidne. Zaključujemo da tetrapolidne primarne ćelije mogu ući u senescenciju bez oštećenja DNK i da je indukcija senescencije kritična za zaustavljanje tetrapolidije.
|
935034
|
Sažetak izdavača Klasifikacija ćelijske smrti može se zasnivati na morfološkim ili biohemijskim kriterijumima ili na okolnostima njenog nastanka. Trenutno, nepovratne strukturne promene predstavljaju jedini nedvosmislen dokaz smrti; biohemijski pokazatelji ćelijske smrti koji su univerzalno primenljivi moraju biti precizno definisani, a proučavanja ćelijske funkcije ili reproduktivne sposobnosti ne razlikuju nužno smrt od stanja mirovanja iz kojeg je oporavak moguć. Takođe se pokazalo izvodljivim kategorizovati većinu, ako ne sve, umiruće ćelije u jedan ili drugi od dva diskretna i prepoznatljiva obrasca morfoloških promena, za koje je utvrđeno da se uglavnom javljaju pod različitim, ali individualno karakterističnim okolnostima. Jedan od ovih obrazaca je oticanje koje napreduje do pucanja membrane plazme i organela i raspadanja organizovane strukture — nazvano "koagulativna nekroza". Ono nastaje kao posledica oštećenja uzrokovanog agensima kao što su toksini i ishemija, pogada ćelije u grupama umesto pojedinačno i izaziva eksudativnu inflamaciju kada se razvije in vivo. Drugi morfološki obrazac karakteriše se kondenzacijom ćelije uz očuvanje integriteta organela i formiranjem površinskih izraštaja koji se odvajaju kao globule omeđene membranom; u tkivima, one su fagocitovane i probavljene od strane rezidentnih ćelija, bez pridružene inflamacije.
|
935538
|
Proteini koji se vezuju za RNK su u srcu posttranskripcione genske regulacije, koordinirajući procesiranje, skladištenje i rukovanje ćelijskim RNK. Ovde pokazujemo da se GRSF1, prethodno povezan sa vezivanjem i selektivnom translacijom influenza RNK, usmerava ka mitohondrijima gde formira granule koje se kolokalizuju sa žarištima novo sintetizovane mtRNK pored mitohondrijskih nukleoida. GRSF1 preferentno vezuje RNK transkribovane sa tri susedna gena na lakom lancu mtDNK, ND6 RNK, i dugačke nekodirajuće RNK za cytb i ND5, od kojih svaka sadrži višestruke konsenzus sekvence za vezivanje. Smanjenje ekspresije GRSF1 putem RNK interferencije dovodi do promena u stabilnosti mitohondrijske RNK, abnormalnog opterećenja RNK i lncRNK na mitohondrijski ribozom, i narušenog sastavljanja ribozoma. Ovo rezultira specifičnim defektom u sintezi proteina i nemogućnošću sastavljanja normalnih količina kompleksa oksidativne fosforilacije. Ovi podaci ukazuju da je GRSF1 ključni regulator posttranskripcione mitohondrijske genske ekspresije.
|
952111
|
Fibroblasti povezani sa kancerom (CAFs) su jedan od najkrucijalnijih komponenti tumorskog mikrookruženja koji promovišu rast i invaziju kancerskih ćelija putem različitih mehanizama. CAFs pokazuju visok stepen heterogenosti zbog svojih raznovrsnih porekla; međutim, mnoge različite morfološke karakteristike i fiziološke funkcije CAFs-a su identifikovane. Postaje jasno da komunikacija između kancerskih ćelija i CAFs-a igra ključnu ulogu u progresiji kancera, a razumevanje ovog međusobnog odnosa bi na kraju omogućilo lečenje pacijenata sa kancerom putem ciljanja CAFs-a. U ovom pregledu, razmotrićemo najnovija saznanja o ulozi CAFs-a u tumorigenezi i metastazi, kao i potencijalne terapijske implikacije CAFs-a.
|
970012
|
Molekularni mehanizmi koji leže u osnovi povećanog kardiovaskularnog rizika povezanog sa hladnoćom ostaju nepoznati. Ovde pokazujemo da je lipoliza izazvana hladnoćom, nezavisna od unosa hrane, značajno povećala nivoe malih ostataka lipoproteina niske gustine (LDL) u plazmi, što je dovelo do ubrzanog razvoja aterosklerotskih lezija kod miševa. Kod dva genetska modela miševa sa isključenim genima (miševi sa inaktiviranim apolipoproteinom E [ApoE(-/-)] i receptorom za LDL [Ldlr(-/-)]), trajna izloženost hladnoći je stimulirala rast aterosklerotskih plakova povećanjem depozicije lipida. Nadalje, primetan porast zapaljenskih ćelija i mikrovasa povezanih sa plakovima otkriven je kod miševa ApoE(-/-) i Ldlr(-/-) aklimatisanih na hladnoću, što je dovelo do nestabilnosti plakova. Brisanje proteina 1 za razdvajanje (UCP1), ključnog mitohondrijskog proteina uključenog u termogenezu u smeđem masnom tkivu (BAT), kod soja ApoE(-/-) u potpunosti je zaštitilo miševe od aterosklerotskih lezija izazvanih hladnoćom. Aklimatizacija na hladnoću je značajno smanjila nivoe adiponektina u plazmi, a sistemska isporuka adiponektina zaštitila je miševe ApoE(-/-) od razvoja plakova. Ovi nalazi pružaju mehanističke uvide u kardiovaskularne rizike povezane sa niskim temperaturama.
|
980196
|
POZADINA Alkohol je jedan od uzroka nenamernih povreda, poput saobraćajnih nesreća. Prethodna istraživanja o povezanosti između upotrebe alkohola i nasilnih povreda bila su ograničena na podatke prikupljene anketama i uključivala su slučajeve iz samo jednog traumatskog centra, bez odgovarajuće kontrolne grupe. Pored ovih ograničenja, postojala je i nemogućnost prethodnih istraživača da sveobuhvatno obuhvate većinu prodaje alkohola. U Ontariju se većina alkohola prodaje putem maloprodajnih objekata koje vodi pokrajinska vlada, a bolnice se finansiraju u okviru pokrajinskog sistema zdravstvene zaštite. Procenili smo rizik od hospitalizacije usled napada u vezi sa maloprodajom alkohola širom Ontarija. METODE I NALAZI Sproveli smo analizu unakrsnog preseka na nivou populacije svih osoba starosti 13 godina i više hospitalizovanih zbog napada u Ontariju od 1. aprila 2002. do 1. decembra 2004. Na dan pre hospitalizacije svakog slučaja napada, upoređena je količina alkohola prodata u prodavnici najbližoj žrtvinom domu sa količinom alkohola prodate u istoj prodavnici 7 dana ranije. Korišćena je uslovna logistička regresiona analiza da bi se utvrdio povezani relativni rizik (RR) napada na svakih 1.000 l veće dnevne prodaje alkohola. Od 3.212 osoba primljenih u bolnicu zbog napada, skoro 25% je bilo između 13 i 20 godina starosti, a 83% su bili muškarci. Ukupno 1.150 napada (36%) podrazumevalo je upotrebu oštrog ili tupog oružja, a 1.532 (48%) je nastalo tokom tuče ili borbe bez oružja. Za svakih 1.000 l više alkohola prodatog po prodavnici dnevno, relativni rizik od hospitalizacije zbog napada bio je 1,13 (95% interval pouzdanosti [CI] 1,02-1,26). Rizik je bio izraženiji za muškarce (1,18, 95% CI 1,05-1,33), mlade uzrasta od 13 do 20 godina (1,21, 95% CI 0,99-1,46) i one u urbanim područjima (1,19, 95% CI 1,06-1,35). ZAKLJUČCI Rizik od toga da budete žrtva ozbiljnog napada raste sa prodajom alkohola, posebno među mladim urbanim muškarcima. Slično smanjenju rizika od vožnje u alkoholisanom stanju, trebalo bi razmotriti nove metode za sprečavanje nasilja povezanog sa alkoholom.
|
982650
|
POZADINA I CILJEVI Tumorske ćelije preživljavaju u hipoksičnim uslovima indukcijom autofagije. Istražili smo ulogu mikroRNK (miRNK) u regulaciji autofagije kod ćelija hepatocelularnog karcinoma (HCC) u hipoksičnim uslovima. METODE Koristili smo metode pojačavanja i gubitka funkcije da procenimo uticaj miRNK na autofagiju u humanim HCC ćelijskim linijama (Huh7 i Hep3B) u hipoksičnim uslovima. Autofagija je kvantifikovana imunoblot, imunofluorescencijskom i analizom transmisionom elektronskom mikroskopijom, kao i nakon inkubacije ćelija sa bafilomicinom A1. Koristili smo luciferazni reporterski test da potvrdimo veze između miRNK i njihovih meta. Analiziran je rast HCC ksenograft tumora kod golih miševa. REZULTATI miR-375 je bila snižena u HCC ćelijama i tkivima; inhibirala je autofagiju u hipoksičnim uslovima suprimiranjem konverzije LC3I u LC3II i time autofagnog fluksa. Sposobnost miR-375 da inhibira autofagiju bila je nezavisna od njene sposobnosti da reguliše 3'-fosfoinozitid-zavisnu protein kinazu-1-AKT-signalizaciju sisarskog cilja rapamicina, već je uključivala suprimiranje ATG7, gena povezanog sa autofagijom. miR-375 se direktno vezivala za predviđeno mesto u 3' netranslatiranoj regiji ATG7. Povećanje miR-375 ili smanjenje ATG7 inhibiralo je mitohondrijsku autofagiju HCC ćelija, smanjilo eliminaciju oštećenih mitohondrija u hipoksiji, povećalo oslobađanje mitohondrijskih apoptotskih proteina i smanjilo vitalnost HCC ćelija. Kod miševa, ksenograft tumori koji su eksprimirali miR-375 imali su manje autofagnih ćelija, veća područja nekroze i sporije su rasli u odnosu na tumore od HCC ćelija koje su eksprimirale niže nivoe miR-375. ZAKLJUČCI miR-375 inhibira autofagiju smanjenjem ekspresije ATG7 i narušava vitalnost HCC ćelija u hipoksičnim uslovima u kulturi i kod miševa. miRNK koje inhibiraju autofagiju kancerskih ćelija mogle bi se razviti kao terapeutici.
|
984825
|
Post-transkripciona modifikacija nukleozida RNK javlja se kod svih živih organizama. Pseudouridin, najzastupljeniji modifikovani nukleozid u nekodirajućim RNK, poboljšava funkciju transportne RNK i ribozomske RNK stabilizujući strukturu RNK. Nije bilo poznato da informacione RNK sadrže pseudouridin, ali veštačka pseudouridilacija dramatično utiče na funkciju mRNA – ona menja genetski kod omogućavajući nekanonsko sparivanje baza u dekodirajućem centru ribozoma. Međutim, bez dokaza o prirodno nastaloj pseudouridilaciji mRNA, njen fiziološki značaj je bio nejasan. Ovde predstavljamo sveobuhvatnu analizu pseudouridilacije u RNK Saccharomyces cerevisiae i čoveka koristeći Pseudo-seq, metodu za identifikaciju pseudouridina širom genoma sa rezolucijom na nivou pojedinačnog nukleotida. Pseudo-seq precizno identifikuje poznata mesta modifikacije kao i mnoga nova mesta u nekodirajućim RNK, i otkriva stotine pseudouridilisanih mesta u mRNA. Genetska analiza nam je omogućila da većinu novih mesta modifikacije pripišemo jednoj od sedam očuvanih pseudouridin sintaza, Pus1-4, 6, 7 i 9. Značajno je da je većina pseudouridina u mRNA regulisana kao odgovor na signale iz okoline, kao što su nedostatak hranljivih materija kod kvasca i gladovanje seruma u humanim ćelijama. Ovi rezultati ukazuju na mehanizam za brzo i regulisano preusmeravanje genetskog koda putem inducibilnih modifikacija mRNA. Naši nalazi otkrivaju neočekivane uloge pseudouridilacije i pružaju resurs za identifikaciju meta pseudouridin sintaza uključenih u ljudske bolesti.
|
991137
|
Imuni sistem je evoluirao kontinuiranim povećanjem svoje složenosti kako bi domaćinu obezbedio prednost nad infektivnim agensima. Razvoj imunološke memorije podstiče dugotrajnu zaštitu i produžava životni vek domaćina. Stvaranje podskupina memorijskih T ćelija sa različitim svojstvima vezivanja i funkcija povećava naše odbrambene sposobnosti. Međutim, razvojni odnos podskupina memorijskih T ćelija predmet je rasprave. U ovom članku mišljenja, u svetlu nedavnih dostignuća, predlažemo da je verovatno da dve različite loze čine populaciju memorijskih CD8+ T ćelija nastalih kao odgovor na infekciju.
|
991139
|
CC genotip interleukina (IL)-28B.rs12979860 gena povezan je sa spontanom eliminacijom virusa hepatitisa C (HCV) i odgovorom na lečenje. Distribucija i korelacija polimorfizma jednog nukleotida (SNP) IL28B.rs12979860 sa HCV-specifičnim ćelijski posredovanim imunitetnim (CMI) odgovorima među egipatskim zdravstvenim radnicima (HCWs) nije poznata. Odredili smo ovu vezu kod 402 zdravstvena radnika koji zbrinjavaju kohortu pacijenata sa ~85% prevalencom HCV-a. Ukliučili smo 402 zdravstvena radnika u četiri grupe: grupa 1 (n = 258), seronegativni aviremični ispitanici; grupa 2 (n = 25), seronegativni viremični ispitanici; grupa 3 (n = 41), ispitanici sa spontano rešenom HCV infekcijom; i grupa 4 (n = 78), hronični HCV pacijenti. Svi ispitanici testirani su na HCV-specifični CMI odgovor koristeći egz-vivo interferon-gama (IFNγ) ELISpot test sa devet HCV genotip-4a preklapajućih 15-mer peptidnih mešavina koje odgovaraju svim HCV proteinima. Svi ispitanici testirani su na IL28B.rs12979860 SNP pomoću PCR u realnom vremenu. HCV-specifični CMI dokazan je kod ~27% seronegativnih aviremičnih zdravstvenih radnika (grupa 1), što ukazuje na eliminaciju infekcije nakon izloženosti niskom nivou HCV-a. Učestalost homozigotnosti C alela IL28B.rs12979860 u četiri grupe bila je 49%, 48%, 49% i 23%, dok je učestalost T alela bila 14%, 16%, 12% i 19%, respektivno, što ukazuje na različite distribucije među ispitanicima sa različitim HCV statusom. Kao što je objavljeno, IL28B.rs12979860 predvideo je ishod HCV infekcije (p < 0.05), ali nismo pronašli nikakvu vezu između IL28B genotipova i ishoda HCV-specifičnih CMI odgovora u četiri grupe (p > 0.05). Podaci pokazuju različitu distribuciju IL28B.rs12979860 genotipa među egipatskim zdravstvenim radnicima sa različitim HCV statusom i nije mogao predvideti ishod HCV-specifičnih CMI odgovora.
|
994800
|
Ligacija T ćelijskog receptora (TCR) neophodna je za ekstratimusnu diferencijaciju regulatornih T ćelija koje eksprimiraju forkhed boks p3 (Foxp3(+)). Nekoliko linija dokaza ukazuje da slaba TCR stimulacija pogoduje indukciji Foxp3 u periferiji; međutim, ostaje da se utvrdi kako jačina liganda TCR utiče na ovaj proces. Okarakterisali smo gustinu i afinitet liganda TCR povoljne za indukciju Foxp3 i otkrili da niska doza jakog agonista dovodi do maksimalne indukcije Foxp3 in vivo. Inicijalnu indukciju Foxp3 pomoću slabog agonističkog peptida moguće je pojačati remećenjem interakcija TCR-peptidni glavni kompleks histokompatibilnosti (pMHC) ili promenom doze peptida. Međutim, vremenski eksperimenti su otkrili da se Foxp3-pozitivne ćelije inducirane slabom agonističkom stimulacijom deleciraju, zajedno sa svojim Foxp3-negativnim kolegama, dok Foxp3-pozitivne ćelije inducirane niskim dozama jakog agonista opstaju. Naši rezultati sugerišu da zajedno, jačina pMHC liganda, gustina i trajanje TCR interakcija definišu kumulativnu količinu TCR stimulacije koja određuje inicijalnu perifernu indukciju Foxp3. Međutim, u opstanku induciranih Foxp3(+) T ćelija, jačina i gustina liganda TCR su nezamenljivi faktori koji utiču na put do periferne tolerancije.
|
997143
|
KONTEXT Predložene su primene autoidentifikacionih tehnologija, poput radio frekvencijske identifikacije (RFID), u zdravstvenoj zaštiti kako bi se poboljšala bezbednost pacijenata, kao i praćenje i lociranje medicinske opreme. Međutim, elektromagnetna interferencija (EMI) RFID-a na medicinske uređaje nikada nije prijavljivana. CILJ Procena i klasifikacija incidenata EMI od strane RFID-a na opremu intenzivne nege. DIZAJN I POSTAVKA Bez povezivanja pacijenta, EMI od strane 2 RFID sistema (aktivni 125 kHz i pasivni 868 MHz) procenjena je pod kontrolisanim uslovima tokom maja 2006. godine, u blizini 41 medicinskog uređaja (u 17 kategorija, 22 različita proizvođača) u Akademskom medicinskom centru Univerziteta u Amsterdamu, Amsterdam, Holandija. Procena je sprovedena prema međunarodnom test protokolu. Incidenti EMI klasifikovani su prema skali neželjenih događaja u intenzivnoj nezi kao opasni, značajni ili blagi. REZULTATI U 123 EMI testa (3 po medicinskom uređaju), RFID je izazvao 34 EMI incidenta: 22 su klasifikovana kao opasna, 2 kao značajna i 10 kao blaga. Pasivni RFID signal od 868 MHz izazvao je veći broj incidenata (26 incidenata u 41 EMI testu; 63%) u poređenju sa aktivnim RFID signalom od 125 kHz (8 incidenata u 41 EMI testu; 20%); razlika 44% (95% interval pouzdanosti, 27%-53%; P < .001). Pasivni RFID signal od 868 MHz izazvao je EMI u 26 medicinskih uređaja, uključujući 8 koji su takođe bili pogođeni aktivnim RFID signalom od 125 kHz (26 od 41 uređaja; 63%). Medijana udaljenosti između RFID čitača i medicinskog uređaja u svim EMI incidentima bila je 30 cm (raspon, 0,1-600 cm). ZAKLJUČCI U kontrolisanom nekliničkom okruženju, RFID je izazvao potencijalno opasne incidente u medicinskim uređajima. Implementacija RFID-a u okruženju intenzivne nege trebalo bi da zahteva EMI testove na licu mesta i ažuriranje međunarodnih standarda.
|
1031534
|
Spemanov organizator ima ključnu ulogu u dorzoventralnom (DV) obrazovanju obrazaca kod amfibijskog embriona putem lučenja difuzibilnih proteina kao što je Hordin, antagonist ventralizirajućih koštanih morfogenetskih proteina (BMP). DV obrazovanje obrazaca je toliko robustno da amfibijski embrion kojem je hirurški uklonjena ventralna polovina može da se razvije u manju, ali proporcionalno oblikovanu larvu. Ovde pokazujemo da ovo robustno obrazovanje obrazaca zavisi od olakšane degradacije Hordina i zahteva ekspresiju inhibitora Hordin-proteinaze Sizlda na suprotnoj strani. Sizld, koji je stabilan i široko se širi duž DV ose, stabilizuje Hordin i proširuje njegovu distribuciju u ventralnom pravcu. Ova proširena distribucija Hordina zauzvrat ograničava BMP-zavisnu proizvodnju Sizlda, formirajući povratnu spregu širom ose za oblikovanje aktivnosti Hordina. Koristeći testove bisekcije, demonstriramo da se degradacija Hordina dinamički kontroliše akumulacijom Sizlda povezanom sa veličinom embriona. Predlažemo model skaliranja koji omogućava DV obrascu da se proporcionalno prilagodi veličini embrionalne ose.
|
1032372
|
Epi-genetičko utišavanje imunološki povezanih gena predstavlja upečatljivu osobinu kancergenoma koja se javlja tokom procesa tumorigeneze. Ovaj fenomen utiče na obradu antigena i prezentaciju antigena od strane tumorskih ćelija i olakšava izbegavanje imuno-nadzora. Dalja modulacija tumorskog mikrookruženja kroz izmenjenu ekspresiju imunosupresivnih citokina narušava funkciju antigen-prezentujućih ćelija i citolitičkih T-ćelija. Stoga potencijalno poništavanje imunosupresije epi-genetičkom modulacijom predstavlja obećavajući i svestran terapijski pristup za obnavljanje endogene imunološke prepoznatljivosti i tumor-lize. Predklinička istraživanja su identifikovala brojne elemente imunskog sistema koji mogu biti modulisani epi-genetičkim mehanizmima i dovesti do poboljšane prezentacije antigena, funkcije efektorskih T-ćelija i sloma supresorskih mehanizama. Nedavne kliničke studije koriste epi-genetičke terapije pre ili u kombinaciji sa imunoterapijama kako bi poboljšale kliničke ishode.
|
1049501
|
Neutrofilne ekstracelularne zamke (NET) povezane su sa autoimunosti, ali kako nastaju i koja je njihova uloga u sterilnom zapaljenju ostaje nejasno. Ribonukleoproteinski imuni kompleksi (RNP IC), induktori NEToze, zahtevaju mitohondrijalne reaktivne vrste kiseonika (ROS) za maksimalnu stimulaciju NET-a. Nakon stimulacije neutrofila RNP IC, mitohondriji postaju hipopolarizovani i premestaju se na površinu ćelije. Ekstracelularno oslobađanje oksidovane mitohondrijske DNK je proinflamatorno in vitro, a kada se ova DNK ubrizga miševima, stimuliše signalni put tipa I interferona (IFN) kroz putanju zavisnu od DNK senzora STING. Mitohondrijalni ROS su takođe neophodni za spontanu NETozu granulocita niske gustine kod osoba sa sistemskim lupusnim eritematozusom. Ovo je takođe primećeno kod osoba sa hroničnom granulomatoznom bolešću, kojima nedostaje aktivnost NADPH oksidaze, ali ipak razvijaju autoimunost i signale tipa I IFN. Inhibicija mitohondrijalnog ROS in vivo smanjuje težinu bolesti i odgovore tipa I IFN u mišjem modelu lupusa. Zajedno, ovi nalazi ističu ulogu mitohondrija u stvaranju ne samo NET-ova već i proinflamatorne oksidovane mitohondrijske DNK u autoimunim bolestima.
|
1065627
|
Krutost je biofizičko svojstvo ekstracelularnog matriksa koje modulira ćelijske funkcije, uključujući proliferaciju, invaziju i diferencijaciju, a takođe može uticati na terapijske odgovore. Terapijska postojanost u lečenju kancera ostaje problem kako za hemoterapije tako i za lekove usmerene na signalne puteve, ali razlozi za to nisu dobro shvaćeni. Napredovanje tumora praćeno je promenama u biofizičkim svojstvima tkiva, pa smo ispitali da li krutost matriksa modulira osetljiva naspram otpornih stanja u odgovorima ćelija kancera dojke sa amplifikacijom HER2 na inhibitor kinaze usmeren na HER2, lapatinib. Antiproliferativni efekat lapatiniba bio je obrnuto proporcionalan elastičnom modulu adhezivnog supstrata. Smanjenje ekspresije mehanosenzitivnih transkripcionih koaktivatora YAP i TAZ, bilo putem siRNA ili malomolekulskim inhibitorom YAP/TEAD verteporfinom, eliminiralo je otpornost na lapatinib zavisnu od modula. Smanjenje YAP in vivo kod miševa takođe je usporilo rast implantiranih tumora sa amplifikacijom HER2, pokazujući tendenciju povećanja osetljivosti na lapatinib kako se YAP smanjivao. Tako smo istražili ulogu krutosti u otpornosti i efikasnosti terapije usmerene na HER2 put preko mehanotransdukcije Hipovog signalnog puta.
|
End of preview. Expand
in Data Studio
NanoBEIR SciFact with BM25 Rankings - Serbian Translation
This dataset is a Serbian language translation of the updated variant of NanoSciFact, which is a subset of the SciFact dataset from the Benchmark for Information Retrieval (BEIR).
SciFact was created as a subset of the rather large BEIR, designed to be more efficient to run. This dataset adds a bm25-ranked-ids column to the relevance subset, which contains a ranking of every single passage in the corpus to the query.
This Serbian-translated version maintains the same structure and functionality as the original English version, but with all textual content translated to Serbian language. The dataset is used in Sentence Transformers for evaluating CrossEncoder (i.e. reranker) models on NanoBEIR by reranking the top k results from BM25.
- Downloads last month
- 21
Size of downloaded dataset files:
2.84 MB
Size of the auto-converted Parquet files:
2.84 MB
Number of rows:
3,019